Рак яєчників

Рак яєчників є одним із найпошире­ніших гінекологічних злоякісних зах­ворювань. Смертність від цієї хвороби як в Україні, так і в інших країнах світу, наприклад у США, є найвищою серед усіх гінекологічних малігнізацій, що пов`язано з відсутністю ефектив­ного скринінгу ранньої стадії хвороби. Внаслідок того, що рак яєчників над­звичайно рідко діагностують на ранній стадії, навіть найсучасніші методи лікування не справляють істотного впливу на виживаність хворих. У 70— 75% пацієнток симптоми хвороби ви­никають лише внаслідок утворення метастазів за межами яєчників і таза (тобто в III—IV стадії раку).

Рак яєчників — це захворювання переважно п`ятої-шостої декади життя жінки. Ризик його розвитку становить близько 1% і зростає до 70-літнього віку.

Етіологія раку яєчників не з`ясована. Згідно з однією гіпотезою, рак спричиняється травмуванням по­верхневого епітелію яєчника щомісяч­ною овуляцією на фоні низького пари­тету. Ця теорія підтверджується клінічними спостереженнями, які свідчать про рідкісні випадки раку яєчників у дітей, жінок з дисгенезією гонад, у тих, хто приймає оральні кон­трацептиви, які пригнічують овуляцію, а також про збільшення частоти його виникнення у незаміжніх жінок.

Групи ризику щодо розвитку раку яєчників не є чітко детермінованими. До чинників ризику належать гормо­нальні, генетичні (сімейний рак яєч­ників), вірусні інфекції, іонізуюче вип­ромінювання, ожиріння, захворюван­ня жовчного міхура. Ймовірність роз­витку пухлини зростає зі збільшенням кількості овуляцій, у випадках ранніх вагітностей, раннього настання менопаузи. Рак яєчників частіше спостері­гається у жінок, які мешкають у роз­винутих країнах.

Сімейний рак яєчників (включаючи більше ніж перший ступінь спорідне­ності) може виникати у молодих жінок і є виключно летальним. Тому пацієн­ткам із сімейним раком в анамнезі рекомендується проводити профілак­тичну оофоректомію у віці понад 35 років. Випадки в сімейному анамнезі раку молочної залози, ендометрія або кишок (полінеоплазії) також підвищу­ють ризик розвитку карциноми яєч­ників. Профілактичний ефект щодо раку яєчників досягається за умови тривалого застосування комбінованих оральних контрацептивів (індукція ановуляції).

Патоморфологія, кла­сифікація. Епітеліальні пухли­ни утворюються в переважній біль­шості (85%) випадків первинного раку яєчника. Герміногенні (зародковоклітинні) пухлини становлять близько 8— 10%, стромальні — 4% раку яєчників.

Метастатичний рак яєчників спо­стерігається в 15% випадків (найчасті­ше це метастази раку молочної залози, ендометрія, кишок і шлунка).

Кожного другого випадку епітелі­альні пухлини яєчників є сосочкови­ми серозними, які під час виявлення вже, як правило, дають метастази у верхні відділи черевної порожнини. Так, серозний тип раку яєчників ут­ворюється в 50% випадків; муцинозний, ендометріоїдний і недиференційований — у 15% випадків кож­ний; світлоклітинний (мезонефроїдний) — у 5%.

Муцинозні пухлини, які становлять 15% усіх епітеліальних новоутворень, мають гістологічні ознаки, подібні до таких при аденокарциномі кишок та ендоцервіксу. Ці пухлини, як правило, обмежені порожниною таза і є найбільшими за розмірами серед первинних епітеліальних карцином.

Ендометріоїдний рак яєчника гісто­логічне подібний до раку ендометрія. Поєднання первинного раку ендомет­рія з раком яєчників спостерігається у 20% випадків у хворих на карциному тіла матки. Інколи ендометріоїдна ова­ріальна карцинома може бути пов`яза­на з ендометріозом яєчників.

Світлоклітинні (мезонефроїдні) пухлини мають зв`язок з ендометріо­зом яєчників і становлять 5% усіх епі­теліальних новоутворень. Вони, як правило, є двобічними і пов`язані з первинною аденокарциномою ендо­метрія. Метастази раку яєчника мають по­дібну гістологічну структуру і біологі­чну характеристику (швидкість росту, резистентність до хіміотерапії, ви­живаність хворих).

Стадії раку яєчників, згідно з класи­фікацією Міжнародної Федерації гіне­кологів та акушерів на відміну від інших гінекологічних малігнізацій, визначають лише за хірург­ічними даними.

Візуальне ураження яєчників і поширення пухлини на верхні відділи черевної порожнини спосте­рігається лише при III стадії хворо­би. Наявність позаочере-винного раку є гіршою прогностич­ною ознакою порівняно з внутріш-ньоочеревинним. У 70% випадків рак яєчника при діагностуванні вже має III стадію.

Другим, після стадії, важливим прогностичним чинником є ступінь диференціації пухлини (І — високодиференційована; II — помірно дифе­ренційована; III — низькодиференційована).

Шляхи поширення. Рак яєчників посідає перше місце серед усіх злоякісних новоутворень щодо поши­рення шляхом метастазування всіма можливими шляхами: континуальним (з проростанням у суміжні органи); лімфо- і гематогенним (типовою лока­лізацією метастазів є легені і печінка). Ретроперитонеально рак яєчника по­ширюється на приаортальні й тазові лімфатичні вузли.

Найчастіше відбувається дисеміна­ція процесу на очеревині. Виникнення розростань на поверхні пухлини яєч­ника або порушення її цілості вважа­ють чинниками, які сприяють дисемі­нації ракових клітин. Лімфогенним шляхом процес переходить на матко­ву трубу і матку, тазові й приаортальні лімфатичні вузли. Гематогенний шлях метастазування є менш поширеним і, як правило, пізнім.

До регіонарних лімфатичних вузлів належать пахвинні, затульні, загальні й зовнішні клубові, крижові, приаор­тальні.

Клінічна картина, діагно­стика. У більшості випадків рак яєч­ників має прихований початок і стано­вить найбільші труднощі для діагнос­тики серед усіх видів гінекологічного раку. У І стадії рак яєчників діагносту­ють лише в 15% випадків. Пізня діагно­стика зумовлена переважно його агре­сивним клінічним перебігом. Навіть при візуальному ураженні лише одно­го або обох яєчників, поширення кар­циноми на верхні відділи живота і позаочеревинно спостерігається у кожної третьої пацієнтки.

До цього часу не існує надійних методів доклінічної діагностики раку яєчників, тому що в ранніх стадіях захворювання є мікроскопічним утво­ренням, розміри якого перебувають за межами чутливості існуючих сучасних інструментальних методів.

Першим клінічним симптомом може бути лише нерегулярність мен­струацій; больовий синдром часто є характерним уже для пізньої (III) стадії захворювання. У хворих можливі відчуття дискомфорту з боку шлунка і

кишок (нудота, втрата апетиту, здуття живота). Менш часто спостерігаються симптоми стискання суміжних органів (прискорене сечовипускання, запор або пронос, олігурія).

Внаслідок анатомо-топографічних особливостей розміщення яєчників виявлення їх злоякісних новоутворень є утрудненим як під час об`єктивного обстеження, так і при ультразву­ковому і рентгенологічному дослід­женні. Некваліфіковане проведення гінекологічного огляду (за відсутності випорожнення сечового міхура і ки­шок, без проведення прямокишково-піхвового дослідження) не дозволяє виявити інфільтрати в матково-прямо-кишковій заглибині (дугласовому про­сторі), прямокишково-піхвовій клітко­вині. Нетиповість розміщення пухли­ни (конгломерат з маткою) сприяє помилковому діагностуванню фібро­міоми. Часто не діагностується най­більш несприятлива форма раку — мікроураження яєчників з поширеним метастазуванням в черевну і грудну порожнину.

Поширення раку на верхні відділи черевної порожнини спричиняє збіль­шення живота внаслідок асциту (у 80% випадків). Кількість асцитичної рідини може варіювати від кількох мілілітрів до кількох літрів. У випадку серозного раку асцитична рідина солом`яно-жов­того кольору, прозора; при муцинозному — каламутна, тягуча (псевдо-міксома очеревини); в термінальних стадіях раку яєчників асцит має гемо­рагічний характер.

Пізніми ознаками раку яєчників є втрата маси тіла, субфебрилітет, симп­томи обструкції шлунка і кишок. Симп­томом поширення раку за межі живо­та є поверхневе дихання. Рак IV стадії супроводжується виливами в плевру. Виявлення асциту й об`ємних утво­рень придатків під час гінекологічного дослідження потребує усунення діаг­нозу карциноми яєчників. У маломутазі виявляють двобічне збільшення яєчників, розміщених по обидва боки або позад матки. Консистенція їх нео­днорідна, поверхня горбиста. Інколи і при нормальних розмірах яєчників спостерігається асцит. Діаг­ноз грунтується на віці пацієнтки і пов`язаних з цим симптомах. Будь-яке збільшення яєчників потребує обов`яз­кового дослідження.

У жінок, які мають менструації, збільшення придатків > 7—8 см по­требує ультрасонографічного дослід­ження для визначення їх функціо­нального характеру (фізіологічні кісти). Такі пацієнтки підлягають спо­стереженню або пригніченню (супресії) функції яєчників шляхом при­значення комбінованих оральних контрацептивів протягом 2 міс; після цього часу слід проводити хірургічне дослідження (лапароскопія, лапарото­мія). Останнім часом зростає роль лапароскопії у діагностиці ранніх стадій раку яєчників і лікуванні хворих, особливо в групах підвищеного ризи­ку (можливість проведення при­цільної біопсії), а також лапароскопії для виз­начення ефективності циторедукції протягом післяопераційного курсу хіміотерапії, прийняття рішення щодо необхідності повторної операції. У хворих з клінічними проявами пухли­ни лапароскопія дає змогу визначити особливості її поширення, оглянути органи черевної порожнини для вияв­лення метастазів. Заслуговує на ува­гу також чинник зменшення пухлин­ного росту внаслідок лапароскопії порівняно з лапаротомією, хоча зас­тосування пневмоперитонеуму може мати несприятливий ефект.

Маркери пухлини. У зв`язку з висо­кою частотою малігнізуючих зародко-воклітинних пухлин, які можуть вини­кати до менархе, у підлітків і у дівчат віком 19—20 років визначають рівень їх маркерів (а-фетопротеїн, В-ХГ, лак­татдегідрогеназа). Рівень СА-125 у плазмі крові є антигенною детермінан­тою карциноми яєчників, але, на жаль, неспецифічною і недостатньо чутли­вою. Цей тест проводять також як скринінговий у випадку відносної не­чутливості хворих до хіміотерапії. Для диференціальної діагностики ендомет-ріозу і раку яєчників доцільнішим є комплексне дослідження рівнів СА-125, СА-19-2 і СЕА. Зникнення СА-125 протягом лікування не є доказом рег­ресії пухлини, що пов`язане з наявні­стю цього антигена в дуже малій кількості, яка не може бути визначена існуючими методами.

Додатковими методами досліджен­ня є застосування колоноскопії жін­кам віком понад 50 років, а також за наявності симптомів обструкції ободо­вої кишки (для виключення діагнозу раку кишок як причини об`ємних ут­ворень у тазі). В останньому випадку виконують контрастні рентгенограми вищих відділів шлунка і кишок.

Якщо є симптоми порушення про­хідності сечових шляхів, проводять екскреторну урографію, особливо коли передбачається позаочеревинне оперативне втручання для видалення пухлини. Обов`язковим є проведення рутинної мамографії, тому що рак молочної залози має значну схильність до метастазування в яєчники. Такі метастази часто є двобічними і рідко досягають розмірів понад 10 см.

Лікування. У хворих на рак яєчників застосовують хірургічний і медикаментозний методи лікування (хіміотерапію). Променеву терапію ви­користовують рідко у зв`язку з її низь­кою ефективністю. Основним методом лікування є хірургічний, тобто наявність пухлини яєчника є абсолютним показанням до оперативного втручання. Якщо стан хворої операбельний (І, II стадії раку), виконують радикальне втручання (ви­далення яєчників, екстирпація матки, видалення великого сальника), при пізніх стадіях захворювання — макси­мальну циторедукцію зі збиранням матеріалу для біопсії. Зменшення об`єму пухлини хірургічним шляхом підвищує ефективність хіміоотерапії, завдяки чому збільшується тривалість ремісій.

Високодиференційований рак (ступінь 1) при ураженні одного яєчни­ка дає змогу виконувати молодим жінкам навіть органозберігальні опе­рації: однобічну оофоректомію з кли­ноподібною біопсією другого (неура-женого) яєчника. У випадку бажання пацієнтки завершити репродуктивну функцію, а також в стадіях раку > І С, ступеня 2 або 3 методом вибору є то­тальна черевна гістеректомія і двобіч­на аднексектомія.

Залишення другого яєчника у хво­рих на рак І стадії потребує проведен­ня хіміотерапії.

Лікування при І стадії, ступенях 2 і З полягає у призначенні комбінації цисплатину і циклофосфаміду; стадія І С потребує внутрішньочеревинного лікування радіоактивним фосфором, внутрішньочеревного опромінення або комбінованої хіміотерапії. Усім пацієнткам слід проводити серійне дослідження сироваткового рівня СА-125-антигенної детермінанти, якщо він є високим на початку лікування.

Зважаючи на те, що пухлини з низьким малігнізуючим потенціа­лом, як правило, перебувають у стадії І А, консервативне лікування проводять жінкам, які бажають збе­регти репродуктивний потенціал. Якщо жінка бажає завершити реп­родуктивну функцію, виконують радикальну черевну гістеректомію з двобічною аднексектомією. Протя­гом 5 років виживають 90% пацієн­ток із І стадією хвороби.

У хворих з II— ПІ стадією карцино­ми яєчника хірургічне лікування поля­гає у максимально можливому вида­ленні маси пухлини (циторедукція). Перевагу віддають радикальній че­ревній гістеректомії з двобічною ад­нексектомією, оментектомією, вида­ленням очеревинних і позаочеревин-них імплантатів і найбільш можливою резекцією кишок.

Зменшення маси (циторедукція) пухлини у випадку неможливості її повного видалення є виправданою з точки зору запобігання обструкції кишок та сечових шляхів. Циторедук­ція теоретично сприяє активізації ро­сту і реплікації клітин, що робить їх більш уразливими до хіміо- і промене­вої терапії, а також зменшує кількість курсів хіміотерапії.

Хіміотерапію починають після опе­ративного лікування. Найефективні­шими агентами вважають цисплатин і карбоплатин. Ці препарати часто при­значають у комбінації з циклофосфамідом або доксорубіцином протягом 6 —8 курсів при задовільній циторедукції. За невдалої циторедукції прово­дять три початкових курси ПАЦ: пла­тина (цисплатин або карбоплатин); адріаміцин (доксорубіцин) і циклофосфамід або ПЦ (платина і циклофосфамід). Після цих курсів виконується друга спроба циторедукції. Пацієнт­кам із метастазами в печінку і легені циторедукцію проводять лише з палі­ативною метою при обструкції кишок.

Незадовільні результати хіміоте­рапії можливі у випадках задавненості процесу, розвитку резистентності пух­лини до хіміопрепаратів. Проблема ускладнюється необхідністю комплек­сного впливу на всі три компоненти пухлинного росту при раку яєчників: 1) первинну пухлину; 2) метастази на очеревині та в сальнику; 3) ракові клітини, що містяться в асцитичній рідині.

Променева терапія є дуже обмеже­ною і як первинне лікування може застосовуватись у стадіях І С, II С і, можливо, Ш А. Повторну операцію проводять після завершення курсу хіміотерапії у пацієнток без клінічних проявів прогресування хвороби: 1) при рівні СА-125 < 35 МО (міжнародних оди­ниць); 2) негативних даних рентгено­графії грудної клітки, а також комп`ю­терної томографії органів черевної по­рожнини і таза; 3) негативних даних дворучного дослідження.

Метою повторної операції є визна­чення можливості обмеження або при­пинення подальшої хіміотерапії за відсутності проявів хвороби або про­довження підтримувального лікування. На жаль, повторна операція не гаран­тує 5-річної виживаності пацієнткам з епітеліальним раком яєчника. Під час повторної операції для визначення по­ширеності раку здійснюють ретельне обстеження (порожнина таза, очереви­на, верхня половина черевної порож­нини, позаочеревинний простір), а та­кож мультифокальну біопсію (чепець, діафрагма, кишки). Якщо залишкової пухлинної тканини немає, подальше лікування не проводиться.

Залишкову тканину злоякісної пух­лини під час повторної операції мож­на виявити макроскопічне і мікроско­пічне. В більшості випадків наявність великих резидуальних мас пухлини, які виявляють під час комп`ютерної томографії, фізичного дослідження або СА-125 скринінгу є прогностичне несприятливими. Пацієнтки з мікро­скопічним або надто дрібним макро­скопічним (< 0,5 см) остаточним ура­женням мають сприятливіший про­гноз щодо життя у випадку проведен­ня підтримувальної терапії. Можливи­ми варіантами такої терапії є:

1) внутрішньоочеревинна хіміоте­рапія;

2) повна черевна променева тера­пія;

3) інтенсифікація доз хіміопрепа­ратів (подвійні дози: 100 мг/м 2 цисплатину);

4) системна хіміотерапія препарата­ми II ряду;

5) імуномодулююча терапія (інтер­ферон, БЦЖ, СогупеЬасІегіит ратіт, інтерлейкін-2 з натуральними кілерними клітинами);

6) нові препарати, що мають експе­риментальне підтвердження.

Прогноз покращується у разі застосування масивної хіміотерапії.

Зародковоклітинні (герміногенні) пухлини становлять близько 10% пер­винного раку яєчників і діагностують­ся часто на І стадії.

Дисгермінома утворюється в 50% випадків гермінативноклітинних пух­лин і є двобічною у 15% пацієнток. Ця пухлина характеризується найбіль­шою здатністю поширюватись у позаочеревинні лімфатичні вузли (у 30% випадків), тому останні слід уважно обстежити протягом операції.

Пік дисгерміноми припадає на підлітковий період і вік після 20 років. Специфічних маркерів дисгерміноми не існує, але інколи може виникати деяке підвищення рівнів (В-ХГ і лактат­дегідрогенази в сироватці крові.

Пухлина ендодермальної пазухи є найбільш злоякісною серед усіх за-родковоклітинних пухлин. Навіть при І стадії хвороби смертність досягає 60%. Цей рак, як правило, є однобічним і обмеженим яєчником у 70% випадків. Пухлина ендодермальної пазухи є радіорезистентною до променевої те­рапії. Розпізнавальною ознакою її є рівень а-фетопротеїну; цей пухлинний маркер використовується і для ви­значення чутливості до хіміотерапії.

Незріла тератома в більшості випадків розвивається в одному яєчни­ку, але метастазування у верхні відділи черевної порожнини може спостеріга­тися у 20% пацієнток. Ступінь не­зрілості тератоми визначається відпо­відно до незрілості гермінативних клітинних елементів яєчника.

Мішана зародковоклітинна

пухлина утворюється внаслідок по­єднання кількох гермінативних клітин­них елементів — дисгерміноми, пухли­ни ендодермальної пазухи, незрілої те­ратоми. Лікування визначається найбільш злоякісним типом пухлини.

Стромальні пухлини, як правило, під час діагностування є однобічними. Вони можуть бути естроген- та андрогенпродукуючими, часто мають тенденцію до розриву. У цих пухлин незначний малігнізуючий потенціал, і в більшості випадків слід проводити хіміотерапію або променеву терапію.

Гранульозоклітинна пухлина частіше виникає у жінок четвертої-п`ятої декади життя, і у 85% випадків обмежена одним яєчником. Ця гормо-нальноактивна пухлина спричиняє симптоми, пов`язані з гіперпродукцією естрогенів (фемінізуюча пухлина). Так, у менопаузальному періоді мо­жуть розвиватися піхвові кровотечі; у жінок репродуктивного віку нерегу­лярні кровотечі можуть бути єдиним симптомом захворювання у 25% ви­падків. У хворих на гранульозоклітин-ну пухлину яєчника утворюються та­кож аденокарцинома або гіперплазія ендометрія. Ювенільна Гранульо­зоклітинна пухлина розвивається в препубертатному періоді. Прогноз її подібний до такого у жінок старшого віку.

Лікування полягає в ради­кальній черевній гістеректомії з дво­бічною аднексектомією. Дуже моло­дим пацієнткам проводять консерва­тивні операції. У рідких випадках внутрішньоочеревинного поширення пух­лини з високою кількістю мітозів про­водять додаткову хіміотерапію препа­ратами, які застосовують у випадку зародковоклітинної пухлини.

Пухлина з клітин Сертолі— Лейдига є вірилізуючою; вона часті­ше утворюється у жінок віком 20— ЗО років. Симптомами вірилізації є акне, кліторомегалія, грубий голос, фрон­тальне облисіння. В 95% випадків ця пухлина є однобічною.

Лікування за відсутності внутрішньочеревного поширення низькодиференційованої пухлини (в 50% випадків) обмежується видален­ням яєчника. Хворим з низькодиференційованою пухлиною призначають хіміотерапію, подібно до такої при зародковоклітинній пухлині.

Вторинний (метастатичний) рак яєчників у випадку первинної гені­тальної локалізації спостерігається дуже рідко (1—2%) і частіше поши­рюється шляхом безпосередньої ін­вазії через широку зв`язку матки, ніж справжнім метастазуванням. Метастазування в яєчники спосте­рігається при екстрагенітальній лока­лізації первинного раку в молочній залозі або в шлунку і кишках (1% усіх яєчникових новоутворень). Метаста­тичний рак, як правило, є двобічним (75%) і може бути масивним. Клітин­ний тип залежить від первинної лока­лізації раку.

Пухлина Крукенберга характери­зується масивністю, інколи набряком строми з острівцями помірно розши­рених епітеліальних клітин, вакуолізо-ваною і наповненою муцином цито­плазмою, невеликою гіперхромазією ядер. Первинна пухлина в цьому ви­падку, як правило, міститься в шлунку, але може локалізуватися в кишках, молочній або щитоподібній залозі. Можливою є продукція пухлиною ес­трогенів.

Лікування є хірургічним і полягає у видаленні максимально мож­ливої маси пухлини з подальшою хіміотерапією.

Прогноз несприятливий.

Профілактика. Виявленню передпухлинних захворювань і раку яєчників на ранніх стадіях сприятиме клініко-генетичний моніторинг. Важли­ву роль у покращенні діагностики відіграє удосконалення інструменталь-них методів дослідження (емісійна і трансформаційна контрастна ехографія, мінілапароскопія, лапароскопія, комп`ютерна томографія, ядерний магнітний резонанс).