Рак шийки матки

Рак шийки матки належить до най­поширеніших гінекологічних малігнізацій в світі. Середній вік хворих ста­новить 45—55 років. В Україні рак шийки матки за частотою посідає третє місце серед злоякісних новоут­ворень жіночих статевих органів (17,1 на 100 тис. жінок у 1996 р.) після раку ендометрія (21,4 на 100 тис. жінок) і раку яєчників (17,6 на 100 тис. жінок). Останніми роками завдяки покращен­ню діагностики спостерігається деяке зменшення захворюваності на інвазивний рак шийки матки, хоча відзна­чається небезпечна тенденція до за­хворювання жінок більш молодого віку. Так, внутрішньоепітеліальні (преінвазивні) ураження шийки матки мо­жуть виникати у жінок уже після 20 років. В Україні вмирає кожна п`ята хвора з вперше виявленим діагнозом карциноми шийки матки, що неприпу­стимо для візуальної форми раку і є свідченням неякісної діагностики хво­роби на ранніх стадіях.

Етіологія раку шийки матки невідома, проте більшість чинників ризику є зовнішніми, пов`язаними зі статевою поведінкою. Існує точка зору, що рак шийки матки асоційова­ний з папіломовірусом людини, віру­сом простого герпесу типу 2, раннім початком статевого життя, частою зміною статевих партнерів, низьким соціально-економічним статусом, па­лінням, дефіцитом ретинолу (віт. А), аскорбінової та фолієвої кислоти.

Згідно з поширеною гіпотезою, агенти, що передаються статевим шля­хом, можуть діяти на більш уразливі зони шийки матки — зони трансфор­мації. Циліндричний епітелій у цих зонах підлягає постійній заміні багато­шаровим плоским епітелієм шляхом метаплазії. Більшість форм раку ший­ки матки виникає саме на межі цилін­дричного і плоского епітелію.

За іншою гіпотезою, онкогенна трансформація є наслідком інтеграції вірусної генетичної інформації в ДНК епітеліальної клітини.

Наявність фонових процесів шийки матки не є обов`язковою для виник­нення раку, він може розвиватися і в незміненому епітелії.

Цервікальна інтраепітеліальна нео­плазія. Цей термін у сучасній літера­турі замінив раніше вживані, як-от: дисплазія, передрак, карцинома ін сіту, преінвазивний рак, хоча останні та­кож використовуються. Всі ці терміни існують для визначення проліферації неопластичних уражень на різних рівнях епітелію, але без інвазії в стро­му. Відсутність інвазії, тобто від­сутність метастатичного потенціалу, і у зв`язку з цим можливість консер­вативного лікування, відрізняють цю групу захворювань від інвазивного раку.

Скринінг-діагностику проводять шляхом цитологічного дослідження мазка за Папаніколау. Повне дослід­ження додатково включає кольпоскопію, біопсію шийки матки, вискоблю­вання каналу шийки матки, конусо­подібну біопсію шийки (див. "Фонові і передракові захворювання жіночих статевих органів", с. 172). Місце взяття біопсійного матеріалу для гістологічно­го дослідження слід обирати з ураху­ванням того, що локалізація стику обох видів епітелію залежно від віку жінки є неоднаковою (в репродуктив­ному періоді — на рівні зовнішнього зіва, а в менопаузальному — на рівні внутрішнього).

Мікроінвазивна карцинома. Інвазивна плоскоклітинна карцинома шийки матки є останнім із захворю­вань, що беруть початок від цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (ЦІН). Під мікроінвазією розуміють ранню стадію інвазії в строму (на глибину до З мм) без ураження лімфатичних вузлів й судин. Лікування у випадку мікроінвазії може бути менш ради­кальним, ніж при інвазивній стадії хвороби.

Інвазивний рак (карцинома). Розріз­няють різні гістологічні типи інвазив­ного раку шийки матки, а саме:

1. Плоскоклітинний рак (епідермоїд): а) великоклітинний зроговілий;

б) великоклітинний незроговілий; в) дрібноклітинний.

2. Аденокарциному: а) суто внутрішньошийкову; б) ендометріоїд; в) світлоклітинний рак; г) малігнізуючу аденому; д) сосочковий рак.

3. Мішану карциному (залозисто-плоскоклітинний рак).

4. Саркому.

5. Лімфому.

6. Меланому,

7. Карциноїд.

8. Вторинні пухлини.

Інвазивний рак (карцинома) шийки матки гістологічно в 90% випадків є плоскоклітинним. Чітка кореляція гістологічного типу і ступеня диферен­ціації раку шийки матки з прогнозом не доведена.

Близько 10% випадків інвазивного раку шийки матки становить адено­карцинома або мішана (комбінована) карцинома (залозисто-плоскоклітинний рак). Аденокарцинома шийки матки виникає з ендоцервікальних залоз. Шийкову аденокарциному слід диференціювати з первинною ендо-метріальною аденокарциномою у зв`язку з різним прогнозом і методами лікування.

Розрізняють екзофітну, ендофітну, виразкову і мішані форми росту клінічно вираженого раку шийки матки.

Частіше спостерігається екзофітна форма раку, що росте з ектоцервіксу до піхви і в більшості випадків є плос­коклітинним. На початку розвитку пухлина може мати вигляд дещо підня­тої поверхні, яка втрачає гладкість, згодом набуває вигляду цвітної капус­ти і в разі значного розростання може виповнювати весь просвіт піхви. Інко­ли на стінці піхви, у місці стику з пух­линою, утворюються ізольовані кон­тактні імплантати. У пізніх стадіях відбувається проростання пухлини у м`язовий шар шийки матки і в параметрій. У випадку екзофітного росту пухлини метастазування у лімфатичні вузли і віддалені органи відбувається пізніше.

Ендофітна форма раку виникає в ендоцервіксі і найчастіше є аденокар­циномою, яка розтягує шийку матки та її канал, хоча можливе й укорочен­ня або сплющення органа. Ендофітна форма раку характеризується раннім метастазуванням у лімфатичні вузли.

Виразкова форма раку спостері­гається на шийці матки й у верхній третині піхви; характеризується утво­ренням кратерів з некротичним дном, яке може кровоточити. Часом процес нагадує "свиняче рильце". У жінок в менопаузі рак може локалізуватися в каналі шийки матки, проростати крізь її товщу, приматкову клітковину і по­ширюватись на сечовий міхур і пряму кишку.

Клінічна картина, діагно­стика. Ранні стадії інвазивної карци­номи шийки матки, як правило, є безсимптомними. Прогресування хворо­би супроводжується характерною тріадою гінекологічних симптомів: болем, кров`янистими виділеннями і білями ("симптоми смерті"). Коли пухлина досягає великих розмірів, ви­никають піхвові виділення, які набу­вають неприємного запаху, мають домішку крові; можливими є піхвові кровотечі. Виникають вони часто після статевого акту (посткоїтальні); проте мають місце також патологічні менструальні й міжменструальні кро­вотечі. Іншими симптомами можуть бути тазовий біль і набряки нижніх кінцівок. У випадку поширення пух­лини на стінки таза больовий синд­ром посилюється.

Пізніми проявами хвороби можуть бути нетримання сечі або калу внас­лідок утворення міхурово-піхвової або прямокишково-піхвової нориці.

До регіональних лімфатичних вузлів належать приматкові, затульні, загальні, зовнішні і внутрішні клубові, крижові.

Під час об`єктивного обстеження слід ретельно оглянути пахвинні і над­ключичні лімфатичні вузли, звернути увагу на наявність випоту в плеврі, об`ємних утворень у порожнині мало­го таза. Під час бімануального дослід­ження, яке має вирішальне значення у визначенні стадії захворювання, з`я­совують такі дані:

1) розміри пухлини шийки матки;

2) поширення пухлини на слизову оболонку піхви;

3) наявність ущільнення або вузлу­ватості параметрія;

4) розміри матки;

5) збільшення придатків.

Для точнішої діагностики викону­ють також прямокишково-піхвове дос­лідження, яке дає змогу оцінити стан бічних і заднього відділів параметрія. У хворих на рак шийки матки II—III стадії у параметрії пальпується інфільтрат і/або виявляється пророс­тання пухлини в пряму кишку.

Під час огляду шийки матки в дзер­калах визначають форму і розміри піхвової частини шийки, її анатоміч­ний стан. Внутрішньоепітеліальний і мікроінвазивний рак шийки матки може перебігати як псевдоерозія з атиповою зоною перетворення. Кольпоскопічна картина початкових форм раку може характеризуватися наявні­стю ацетобілого епітелію, зон йодне-гативного епітелію, мозаїки, пунктації, атипових судин. Важливим сим­птомом є кровоточивість внаслідок дотику до шийки матки тампоном, маніпуляцій дзеркалами, хоча такий стан може виникати і при запальних та атрофічних процесах у шийці мат­ки і піхві.

Діагностика проводиться шляхом біопсії з однієї або кількох характер­них зон пухлини з подальшим гістоло­гічним дослідженням. У деяких випад­ках проводять біопсію параметрія і лімфатичних вузлів трансвагінальним шляхом або з допомогою пункційної біопсії.

Селективна лімфаденектомія тазо­вих і періаортальних лімфатичних вузлів виконується з метою визначен-ня їх мікроскопічних уражень. Класифікація раку шийки матки грунтується на клінічних, ендо-^ скопічних і гістологічних даних.

Основну роль у визначенні стадії захворювання відіграє гінекологічне дослідження, яке допомагає оцінити межі поширення карциноми на піхву і параметрій. Додаткові дані можна одержати шляхом прямокишково-піхвового дослідження. Серед діагностичних процедур найбільше значення мають кольпоскопія, екскре­торна урографія, цистоскопія, барієва клізма, проктосигмоідоскопія, радіог­рафія. Сучасними методами дослід­ження є комп`ютерна томографія, ядерний магнітний резонанс, лімфоангіографія.

Поширення пухлини відбу­вається континуальним (у піхву, тіло матки, параметрій) і лімфатичним шляхом (зовнішні і внутрішні клубові й затульні лімфатичні вузли). Надалі процес захоплює загальні клубові і приаортальні лімфатичні вузли. Гема­тогенні метастази й внутрішньочерев­не поширення пухлини виникають не часто. Навіть у хворих в агональній стадії хвороби віддалені метастази спостерігаються в 25—40% випадків.

Прогноз щодо виживаності за­лежить від стадії хвороби і значно по­гіршується у випадку інвазії пухлини за межі шийки. Розмір пухлини є не­залежним прогностичним чинником. Потенційні можливості поширення пухлини на лімфатичні вузли зроста­ють зі збільшенням розміру пухлини. Глибина інвазії в строму корелює з потенційним ураженням лімфатичних вузлів. Метастази в лімфатичних вуз­лах, особливо тазових і приаорталь-них, є важливим показником щодо прогнозу. Судинне ураження пов`я­зане зі зростанням ризику метастазів у тазових лімфатичних вузлах. Значен­ня ступеня клітинної диференціації пухлини у визначенні прогнозу зали­шається дискусійним.

Лікування. У хворих на преінвазивний і мікроінвазивний рак ший­ки матки застосовують конізацію або ампутацію шийки матки. За наявності супровідних ускладнень (міома матки, кістома яєчника), а також у випадку технічних труднощів (при атрофії шийки матки) у виконанні конізації рекомендується екстирпація матки з ураженими придатками.

Хворі з ранньою стромальною інва­зією (мікроінвазивна карцинома), що характеризується проникненням на глибину < 3 мм від базальної мембра­ни і відсутністю ураження судинних просторів, піддягають лікуванню шля­хом звичайної гістеректомії. Молодим пацієнткам з нереалізованою репро­дуктивною функцією можливе прове­дення конізації у межах здорових тка­нин з подальшим спостереженням; проте цей метод не може бути стандартним. Радикальне хірургічне лікування можна проводити пацієнт­кам з І стадією інвазивної карциноми шийки матки. Якщо глибина інвазії в строму перевищує 3 мм, то методом вибору є радикальна черевна гістеректомія, видалення матки з при­датками, верхньої третини піхви й клітковини таза, а також двобічна та­зова лімфаденектомія (операція Вертгайма). У випадку метастазування у тазові лімфатичні вузли проводять післяопераційну променеву терапію.

Ускладненнями хірургічного ліку­вання можуть бути післяопераційна дисфункція сечового міхура, сечівниково-піхвова нориця.

Променеву терапію проводять як стандартну процедуру хворим на інва-зивний рак шийки матки II В —IV А стадій, вона передбачає різні комбі­нації зовнішнього (аплікаційного) опромінення таза, внутрішньопорожнинну (близькофокусну, або брахітерапію) і застосування радіонуклідів. Використовують гамма-терапевтичний апарат (АГАТ), бетатрон і лінійний прискорювач. Відповідну дозу енергіїзвичайно подають на зони параметрія і регіонарні лімфатичні вузли з двох-чотирьох полів. Сеанси дистанційної та аплікаційної променевої терапії чергують. Зовнішнє тазове опромінен­ня виконують для впливу на централь­не ураження і місця можливої тазової дисемінації (параметрій, тазові лімфа­тичні вузли). З метою внутрішньопо-рожнинного лікування (на центральну локалізацію пухлини) застосовують цезій, радій або кобальт. Сумарна кур­сова доза має не перевищувати сумар­ну толерантну дозу суміжних органів (близько 60 Гр).

Хворим з IV стадією раку прово­дять паліативний курс дистанційно­го опромінення, симптоматичне ліку­вання.

Ускладненнями променевої терапії можуть бути променеві ураження суміжних органів, зокрема сечового міхура і прямої кишки (променевий ректит і цистит), загострення запаль­них захворювань органів малого таза аж до розвитку пельвіоперитоніту і перитоніту. Променеву терапію разом із позафасціальною гістеректомією рекомендується проводити хворим із І В стадією раку, бочкоподібним ендофітним ростом, що сприяє зменшенню частоти центральних рецидивів. Опромінення приаортальних лімфа­тичних вузлів застосовують у деяких хворих із мікроскопічним ураженням лімфатичних вузлів і потенційно ви­ліковною тазовою пухлиною.

Рецидивний рак. Приблизно у 40—50% хворих на рак шийки матки розвиваються рецидиви після первин­ного хірургічного лікування або про­меневої терапії; у більшості випадків вони діагностуються через два перших роки після лікування і потребують подальшої терапії.

Клінічна картина, діагностика. Характерні втра­та маси тіла, піхвові виділення або кровотечі, біль у тазі, спині, стегнах, колінах, набряки нижніх кінцівок. Під час гінекологічного дослідження мож­на виявити центральний некроз ший­ки матки і піхви, ущільнення або об`ємні утворення в малому тазі — збільшені лімфатичні вузли. З допомо­гою екскреторної урографії можна виявити обструкцію сечоводів.

Центральний рецидив може при­зводити до ураження шийки матки, склепіння піхви, основи сечового міху­ра, передньої стінки прямої кишки і, як правило, супроводжується кровоте­чами або піхвовими виділеннями. Ре­цидивне ураження може бути безсимптомним у випадках центральної екзофітної або інфільтративної пухлини.

Регіонарний рецидив характери­зується ураженням стінки таза з ви­никненням болю в ньому або в нижніх кінцівках, а також їх набряками, об­струкцією сечоводів.

Дистантний рецидив супровод­жується симптомами, пов`язаними з локалізацією метастазів. Бажано про­водити гістологічну документацію ре­цидивних пухлин. Для діагностики застосовують аспіраційну біопсію і цитологічне дослідження.

Прогноз щодо вилікування хворих на рецидивний рак шийки матки залежить від його локалізації і типу первинного лікування.

Лікування. Променева тера­пія при тазовому рецидиві є методом вибору для пацієнток, яким проводи­лося первинне хірургічне лікування. Повторне лікування не рекомендуєть­ся у зв`язку з низькою частотою пози­тивних результатів. У деяких випадках проводять опромінення віддалених ме­тастазів (у кістках). Хірургічне лікування. Пацієнткам з ізольованими центральними рециди­вами, яким спочатку проводилася про­менева терапія, рекомендується вико­нувати екзентерацію таза. Операція включає видалення уражених тазових органів (матка, піхва), сечового міхура(передня екзентерація), прямокишко-во-сигмоподібного відділу кишок (зад­ня екзентерація) або їх поєднання (по­вна екзентерація). У деяких пацієнток ефективність такого лікування може досягати 50%. Екзентерація таза суп­роводжується значною ранньою і відстроченою захворюваністю, тому її проводять лише з радикальною, а не з паліативною метою. Повна екзентера­ція потребує відведення сечової си­стеми шляхом імплантації сечоводів в ізольований сегмент кишок (клубова, ободова кишки) з утворенням пос­тійної колостоми.

Хіміотерапію рекомендовано зас­тосовувати у випадках наявності відда­лених метастазів, а також за відсут­ності реакції місцевих або регіонарних метастазів на хірургічне лікування і променеву терапію. Реакція плоского епітелію на хіміотерапію спостері­гається в 25% випадків, але чітких до­казів щодо збільшення тривалості життя хворих не наводиться. В більшості хіміотерапевтичних режимів використовують цисплатин і його ком­бінації.

Виживаність хворих зале­жить переважно від стадії, об`єму пух­лини та її поширення по лімфатичних шляхах. Висока (100%) виживаність може гарантуватися в разі своєчасної діагностики мікроінвазивної карцино­ми. Для хворих зі стадією І В у 85% випадків виживання можливе завдяки поєднанню хірургічного лікування і променевої терапії; зі стадією 2 В ви­живаність становить 65%; III В — 35; IV А — 16; IV В — 0. Найгірший прогноз має місце у випадках метастазування у тазові й приаортальні лімфатичні вузли в пізніх стадіях захворювання.

Рак шийки матки у вагітних спостерігається з частотою 1:2000. Найчастішим проявом його є піхвові кровотечі. В 20% випадків має місце оезсимптомний перебіг хвороби, що діагностується під час гінекологічного дослідження. Діагностичні процедури (в тому числі біопсію) проводять у та­кому самому обсязі, що й у невагітних жінок, за винятком вискоблювання ка­налу шийки матки. Визначення стадії хвороби за допомогою піхвового дос­лідження може бути утрудненим, особливо в другій половині вагітності. В цих випадках рекомендується прово­дити ядерно-магніторезонансну томог­рафію, яка не супроводжується проме­невим навантаженням. Вплив шляху розродження на пе­ребіг карциноми чітко не визначений внаслідок того, що у більшості жінок пологи проводять шляхом кесаревого розтину.

Методом вибору для молодих жінок з ранньою стадією карциноми є ради­кальна гістеректомія і тазова лімфаденектомія. В інших випадках рекомен­дується виконувати опромінення таза з внутрішньоматковим і внутрішньо-піхвовим уведенням цезію. Розрод­ження слід проводити якомога скорі­ше при досягненні життєздатності плода. Лікування починають через 7— 10 днів після розродження, тобто після інволюції матки.

Рак кукси шийки матки не має істотних відмінностей в діагностиці, стадіях і принципах лікування. У разі застосування променевої терапії труд­нощі можуть бути пов`язані з немож­ливістю внутрішньопорожнинного (інтракавітального) опромінення внас­лідок відсутності порожнини матки. В цьому випадку використовують найбільші дози зовнішнього тазового або черезочеревинного опромінення. Виживаність хворих протягом 5 років не відрізняється від такої при раку інтактної шийки матки.

Інвазивний рак шийки при вида­ленні матки з приводу доброякіс­них процесів у більшості випадків характеризується незначним ступенем інвазії, такі хворі підлягають лікуван­ню шляхом зовнішнього тазового абомісцевого піхвового опромінення. Ви­живаність хворих протягом 5 років коливається від 96% до 37% залежно від адекватності видалення пухлини і стану її меж зі здоровими тканинами.

Аденокарцинома має місце в 10% випадків раку шийки матки, виникає із ендоцервікальних залозистих еле­ментів, що продукують слиз, і має такі само чинники ризику, як і плоско-клітинний рак. Вік хворих, поширен­ня пухлини і клінічні симптоми подібні до таких при плоскоклітинних пухлинах.

Лікування проводять за тими самими принципами. У зв`язку з висо­кою частотою ендофітного росту після гістеректомії застосовують променеву терапію.

Аденосквамозна карцинома містить сквамозні і залозисті малігнізовані елементи і становить 5—25% усіх випадків аденокарциноми. Про­гноз погіршується в разі низького ступеня диференціації клітинних еле­ментів пухлини.

Світлоклітинний рак (світлоклітинна аденокарцинома) виникає (але не обов`язково) у пацієнток, які підля­гали впливу діетилстильбестролу в матку. Лікування комбіноване (хірургічне втручання і променева те­рапія).

Аденоїдна кістозна карцинома час­тіше спостерігається в дихальних шля­хах, слинних і молочних залозах, ніж в шийці матки. Гістологічно характе­ризується гіперхроматичними ядрами з мінімальною цитоплазмою. Про­гноз несприятливий внаслідок ран­нього метастазування.

Верукозна (бородавчаста) карцино­ма є варіантом плоскоклітинного раку і характеризується екзофітним рос­том, подібним до такого при гостро­кінцевих кондиломах. Під час цитоло­гічного і гістологічного досліджень злоякісність пухлини може бути не виявленою у зв`язку з високим ступе­нем її диференціації. Ця пухлина є місцеве інвазивною і не проникає гли­боко в строму; метастазування в лімфатичні вузли спостерігається рідко. Лікування в 1 стадії кар­циноми є хірургічним; в пізніших ста­діях застосовують променеву терапію.

Вівсяноклітинна карцинома шийки спостерігається рідко; подібна до бронхогенної і має дуже поганий прогноз.

Дрібноклітинний рак традиційно розглядався як гістологічний підтип плоскоклітинного раку, проте дані останніх досліджень, проведених за допомогою електронної мікроскопії, свідчать про нейроендокринний ха­рактер клітинних елементів цієї пухли­ни (наявність нейросекреторних гра­нул). Цей рак має тенденцію до утво­рення ранніх і дисемінованих мета­стазів.

Лікування комбіноване. Най­більш рідким варіантом цієї пухлини є карциноїд шийки матки, що виникає із аргірофільних клітин.

Інші пухлини. Саркома шийки мат­ки спостерігається рідко; розрізняють лейоміосаркому, стромальноклітинну саркому, ембріональну рабдоміо-саркому, аденосаркому і мішану мюллерову саркому. Прогноз дуже пога­ний незалежно від методу лікування.

Лімфома також є досить рідкою пухлиною шийки матки і підлягає про­меневій терапії.

Меланома утворюється рідко, ліку­вання хірургічне, але прогноз, як пра­вило, несприятливий.

Вторинна карцинома шийки матки виникає внаслідок поширення раку ендометрія. Метастази в шийку матки із зон поза межами таза є надзвичай­но рідкими і спостерігаються у випад­ках раку молочної залози, шлунка і кишок, сечових шляхів і легень. Інко­ли метастази можуть утворюватися з клінічно неідентифікованих первин­них пухлин.