Патогенез остеопении/остеопороза при язвенной болезни

Основным источником кальция и фосфора для человека является биосфера, в организме они усваиваются с пищевыми продуктами и водой [Шицкова А.П., 1984; Matcovic V., Heaney R.P., 1992]. Ряд авторов указывает на необходимость правильного соотношения в пище кальция и фосфора для полноценного их усвоения, отмечая взаимное конкурирующее влияние биоэлементов, а также отрицательное влияние на процессы всасывания избытка в пище фитиновой и щавелевой кислот [Ковалев Д.И., 1991]. На содержание кальция и фосфора в организме оказывает влияние рацион питания, его сбалансированность по белкам, жирам, углеводам, витаминам.

Всасывание, секреция и реабсорбция кальция и фосфора в желудке и кишечнике является важными компонентами гомеостаза их в организме [Плежева Я.Б., 1999]. Экскреция кальция и фосфора также осуществляется преимущественно через пищеварительный канал. Особенность двенадцатиперстной кишки заключается в одновременном осуществлении ею барьерно-защитной и всасывающей функции. Их нарушение происходит при любых расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта [Котова С.М., Горделадзе А.С., Карлова Н.А., 1997; Audran M., 1994]. Всасывание кальция и фосфора осуществляется в проксимальном отделе тонкой кишки, кальция – преимущественно в двенадцатиперстной кишке.

Важным фактором, определяющим активность процесса всасывания кальция и фосфора, является не только содержание их в поступающих пищевых веществах, но также уровень и степень активности в организме метаболитов витамина D, особенно кальцитриола (1,25(ОН)2D3), стимулирующего образование кальцийсвязывающего белка в энтероцитах [Дамбахер М.А., Шахт Е., 1996; Рожинская Л.Я., 1996; Fraser D.R., 1995; Peacock M., 1995]. Всасывание фосфора происходит за счет системы Nа-зависимого активного транспорта, не исключается возможность поступления его вместе с кальцием под влиянием кальцитриола [Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Марова Е.И., 1997; De Luca H.F., 1993]. Ряд авторов указывает, что у части детей с ЯБ клинически имеет место дефицит витамина D. Дефицит витамина D связан не только с меньшим поступлением его с пищей, но и снижением кожного синтеза. Этому способствует недостаточное пребывание на свежем воздухе, особенно у городских детей из регионов с атмосферным загрязнением и климатических поясов с небольшим количеством солнечных дней [Запруднов А.М., 1996; Ласфарг Ж., 1996].

Воспалительные, дистрофические и атрофические изменения со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки при их патологии неизбежно сопровождаются нарушением всасывания кальция и фосфора [Заславская Т.Н., 1991; Gallagher J.C., Riggs B.L. et al., 1979]. У больных с ЯБ морфологические изменения желудка и двенадцатиперстной кишки многообразны. Выявляются различные формы гастритов и дуоденитов от поверхностного до атрофического, максимальная выраженность атрофии определяется в периульцерозной зоне [Федив А.И., Гайдичук В.С., Троян Н.Ф., 1998; Prieto J.. Polanco J. et al., 1992]. Характерно исчезновение бокаловидных клеток, разрастание соединительной ткани, отек стромы. Даже при наличии язвенного рубца в течение длительного времени сохраняется воспаление на фоне необратимых атрофических и фиброзных изменений слизистой оболочки. В фазе ремиссии исчезают дистрофические изменения в поверхностном и железистом эпителии, но структурные изменения слизистой сохраняются. Рецидивы заболевания чаще возникают у больных с выраженными атрофическими и дегенеративными изменениями слизистой оболочки. Изучено повреждающее действие высокой кислотности желудочного сока на энтероциты, способствующее нарушению процессов всасывания. Описано прямое повреждающее действие НР на участках «желудочной метаплазии» в двенадцатиперстной кишке [Григорьев П.Я., Яковенко Э. П., 1998; Татаринов П.А., Грацианская А.Н., 1998]. У детей с ЯБ нарушение процессов желчеотделения может снижать всасывание витамина D и кальция в кишечнике. Компенсаторной реакцией на снижение поступления кальция в организм является активация паратиреоидного гормона с последующей костной резорбцией, на что указывается в нескольких публикациях [Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Марова Е.И., 1997; Silver J., Naven-Manu T. еt al., 1984; Jones G., Sambrook P.N., 1994].

В результате экспериментальных исследований выявлено снижение общей абсорбционной способности тонкой кишки у больных с ЯБ, особенно в фазе обострения заболевания. Отмечается также, что в процессе лечения антацидными препаратами происходит прямое взаимодействие белка пищи и лекарственного средства. Наиболее выраженный адсорбирующий эффект регистрировался исследователями в случае применения алюминийсодержащих антацидов [Таболин В.А., Бельмер С.В., 1996].

В современной литературе отражена роль кальция и фосфора в патогенетических механизмах ЯБ, их содержание в различных средах организма [Шапкина О.А., 1994]. В ряде публикаций приведены данные о том, что кальций в главных и париетальных клетках слизистой оболочки желудка играет ключевую роль в регуляции их функциональной активности [Бирг Н.А., 1994; Трифонов В.Д., 1998]. Ионы кальция участвуют в освобождении ацетилхолина из пресинаптических терминалей, гастрина из G-клеток и гистамина из гистаминоцитов посредством нейтрализации кальцием анионных групп на мембранах секреторных пузырьков и на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны с последующим слиянием мембранных структур, что приводит к выходу медиаторов и гормонов. Хотя непосредственная стимуляция париетальной клетки гистамином (основной путь стимуляции кислоты посредством связывания Н2-рецепторов с гистамином и активация аденилатциклазы с последующим метаболизмом цАМФ) не требует наличия кальция. Ионы кальция проявляют выраженное стимулирующее действие в отношении секреции пепсина, ускоряя его выход из клеток. Таким образом, кальций является важным компонентом ульцерогенеза [Устянский Е.А., 1981].

Проведенные научные исследования доказали, что ключевым фактором пролиферативной программы клетки являются ионы кальция независимо от типа клеточной популяции. Выявлено, что кальций повышает чувствительность клетки к стимулирующему пролиферацию агенту, индуцирует синтез ДНК. Длительная гиперкальциемия сопровождается увеличением количества антральных G-клеток. Внутриклеточный кальций стимулирует сократительную способность миоцитов желудка. Нарушение кальциевого обмена может приводить к повреждению и гибели клеток.

Учитывая роль кальция в механизмах кислотообразования и пепсинообразования у больных с ЯБ, оправдан интерес к изучению его содержания в различных средах организма. Есть работы, посвященные определению его содержания в крови, желудочном соке и слюнном секрете больных с ЯБ [Омарова В.А., 1980; Устянский Е.А., 1981; Шапкина О.А., 1994].

Изменения в крови при ЯБ принято считать неспецифическими, характерными для общего адаптационного синдрома, отражающими активацию симпатоадреналовой, гипофизарно-надпочечниковой систем на фоне мобилизации процессов энергообразования. Большинство авторов не выявляли каких-либо изменений содержания кальция в крови пациентов в различные фазы язвенного процесса. Указывается на возможное повышение результатов, при синдроме рвоты у нескольких больных с ЯБДК регистрировалось его снижение. В процессе рубцевания язвенных дефектов многие исследователи отмечали положительную динамику показателей кальция крови [Ивашкин В.Т., 1981; Ипатов Ю.П. с соавт., 1997].

Данные литературы о содержании кальция в желудочном секрете у больных с ЯБДК немногочисленны и противоречивы. В одних публикациях высказывается мнение, что потеря кальция из слизистой оболочки в желудочный секрет влечет за собой угнетение секретообразования [Омарова О.А., 1980; Устянский Е.А., 1981]. Некоторые авторы считают, что кальций регулирует продукцию ионов водорода и принимает участие в продукции кислоты в желудке, то есть высокое содержание макроэлемента в желудочном соке сопровождается увеличением кислотности [Ивашкин В.Т., 1981]. В работе О.А. Шапкиной (1994) показано умеренное увеличение содержания кальция в базальной и стимулированной порции желудочного сока детей с ЯБДК, причем наибольшие показатели выявлялись в обострении заболевания, при множественном язвенном поражении двенадцатиперстной кишки, а также в случае осложнения кишечным кровотечением.

В клинической литературе имеются единичные работы, посвященные изучению содержания кальция в слюнном секрете при ЯБДК как у взрослых, так и у детей [Омарова О.А., 1980; Шапкина О.А., 1994; Ипатов Ю.П., Комарова Л.Г., 1997]. Известно, что секрет слюнных желез содержит эссенциальные биоэлементы, в том числе кальций. Слюнная секреция участвует в поддержании гомеостаза кальция в организме. Результаты проведенных исследований слюны также разноречивы – отмечалось как небольшое уменьшение содержания кальция в слюне, так и увеличение показателей. Некоторые авторы выявляли зависимость содержания кальция в слюне от уровня кислотообразования и содержания кальция в желудочном секрете [Трифонов В.Д., 1998]. Наиболее убедительны сведения, показывающие зависимость уровня кальция слюны от активности и проницаемости гематосаливарного барьера [Ипатов Ю.П. с соавт., 1997]. Функциональное состояние барьера характеризуется математической величиной, равной соотношению концентрации кальция крови к содержанию кальция в слюнном секрете (коэффициент распределения, КР), что отражает его проницаемость. Коэффициент распределения, равный единице, иллюстрирует пассивный транспорт иона, выше единицы – высокую активность энергетических затрат при прохождении барьера и низкую его проницаемость. Авторы отмечали некоторое повышение содержания кальция в слюнном секрете в период обострения заболевания при снижении коэффициента распределения, что расценивалось ими как снижение активности гематосаливарного барьера.

Представляет интерес также содержание гормонов эндокринных желез у больных с ЯБДК, влияющих на метаболические процессы в костной ткани. В патогенетических механизмах язвообразования в период гормонального становления велика роль нарушения взаимоотношения между гормонами надпочечников (повышение глюкокортикоидов и снижение минералокортикоидов) [Минушкин О.Н., Зверков И.В., 1995]. В свою очередь, глюкокортикоиды оказывают сложное влияние на костное формирование – в физиологических дозах стимулируют костный коллагеновый синтез, а при избытке эндогенного происхождения и длительном действии – подавляют его путем уменьшения репликации преостеобластов. Глюкокортикоиды уменьшают кальциевую абсорбцию, повышая секрецию паратиреоидного гормона [Рожинская Л.Я., 1996; Raisz L.G., 1988]. Паратиреоидный гормон стимулирует базальную гиперпродукцию соляной кислоты на фоне гиперкальциемии, что было подтверждено в экспериментальных работах [Калинин А.П., 1997]. Авторы отмечают, что 15-25% больных гиперпаратиреозом страдают пeптической язвой двенадцатиперстной кишки. Основное действие гормона – поддержание гомеостаза кальция, главный его стимулятор – снижение уровня кальция крови. Паратиреоидный гормон стимулирует остеокластическую костную резорбцию и остеоцитарный остеолиз, но в низких дозах оказывает стимулирующее действие на образование кости [Dempster D.W., 1993]. Стимуляторами паратиреоидного гормона выступают также гистамин и секретин, участвующие в механизмах язвообразования.

У детей с ЯБДК в период обострения наблюдается повышение в крови соматотропного гормона. Данный эффект можно объяснить его мощным анаболическим действием. В эксперименте соматотропный гормон улучшает слизеобразование в желудке, повышает антипептические свойства крови посредством стимуляции минералокортикоидов, снижает уровень желудочной секреции и кислотности сока. Прямое влияние на кость соматотропного гормона лимитировано низким уровнем рецепторов в костной ткани, но в некоторых работах отмечено влияние его на костное формирование через инсулиноподобный ростовой фактор 1, влияющий на поддержание нормальной скелетной массы. Соматотропный гормон стимулирует всасывание кальция в кишечнике [Родионова С.С., 1991; Рожинскакя Л.Я., 1996].

Возможные механизмы торможения кислотоообразования у больных с ЯБ могут быть связаны с действием кальцитонина, тем более что на клеточной поверхности секреторных клеток желудка обнаружены его специфические рецепторы [Франке Ю., Рунге Г., 1995]. Предполагается блокирование им поступления кальция в секреторные клетки. Следствием этих процессов является снижение секреции соляной кислоты и пепсина в базальной и стимулированной порции желудочного сока [Badurski J., 1993]. Выделение кальцитонина стимулируется гастрином, секретином. В то же время, кальцитонин блокирует остеолиз, стимулированный паратиреодным гормоном, угнетает и уменьшает количество остеобластов, оказывает гипокальциемический эффект [Делмас П.Д., 1995; Jonston C.C., 1992].

В литературе отмечено снижение содержания в крови тиреотропного гормона у детей в фазе обострения ЯБДК с последующим повышением в период рубцевания язвенного дефекта [Арбузова В.Г., 1998]. Данные о содержании трийодтиронина и тироксина противоречивы. Однако, повышение трийодтиронина чаще расценивают как компенсаторную реакцию, направленную на активацию репаративных процессов. Показатели тироксина чаще близки к значениям здоровых детей, иногда отмечается некоторое снижение показателей. Тироксин и трийодтиронин участвуют в регуляции желудочной секреции, обеспечении структурной целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Тироксин оказывает прямое действие на образование хряща и стимулирует костную резорбцию [Рожинская Л.Я., 1996].

Эстрогены снижают секрецию желудочного сока, повышают резистентность слизистой оболочки желудка по отношению к агрессивным факторам; действие андрогенов обратное. Половые гормоны предотвращают потери костной ткани, стимулируют набор пика костной массы, оказывая влияние на метаболизм кальцитриола [Рожинская Л.Я., 1996; Raisz L.G., 1988].

Патогенетические механизмы ЯБДК тесно связаны с многочисленными гормонами, влияющими на метаболические костные процессы, всасывание кальция и фосфора в кишечнике, функциональную активность метаболитов витамина D. Действие гормонов многообразно и часто разнонаправлено. Их взаимное влияние особенно значимо в период интенсивного роста скелета. Механизмы кислотообразования, пепсинообразования, мышечного сокращения желудка и двенадцатиперстной кишки и рубцевания язвенного дефекта проходят с активным участием кальция. Процессы всасывания в тонкой кишке кальция и фосфора у детей с ЯБДК могут быть нарушены.

Дети с ЯБДК в препубертатный и пубертатный период не отстают в физическом развитии, а иногда даже обгоняют сверстников, но при длительном течении заболевания физическое развитие их может быть ниже средних значений. Однако изучение минеральной массы и минеральной плотности костной системы у детей с ЯБДК не проводилось. В доступной отечественной и зарубежной литературе нам встретилась лишь одна работа, отражающая связь заболеваний скелета (сколиозы) с инфицированностью детей НР [Иванов А.В., 1998].

Таким образом, клинические проявления вторичного остеопороза на фоне различных заболеваний ЖКТ имеют свои особенности, которые необходимо учитывать при лечении и профилактике этой патологии. Необходимо обязательное назначение остеопротекторов по общей схеме лечения, но есть и свои особенности.

К сожалению, патогенетическое лечение остеопороза на фоне желудочно-кишечных заболеваний имеет существенные ограничения. Гормональная заместительная терапия с учетом возможных осложнений может быть рекомендована только для женщин после менопаузы, которые принимают глюкокортикостероиды по основному заболеванию. Назначение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов полезно для мужчин с низким уровнем эстрогенов. Кальциотонин используется только с целью снижения риска переломов позвоночника, но не для другой локализации. Причем, он особенно показан при неэффективности препаратов первого ряда (бисфосфонаты) или при толерантности к ним. Применение паратиреоидного гормона оказывается очень дорогим, поэтому назначается только в тяжелых случаях. Использование бисфосфонатов возможно при всех случаях, когда у пациента нет гиперацидных заболеваний. Но при их назначении существует риск приобретения заболеваний желудочно-кишечного тракта, протекающих с повышенным кислотообразованием (эзофагиты, гастриты, язвенная болезнь). Итого, выбор невелик. Поэтому особое внимание должно уделяться профилактическим мероприятиям, как по основному заболеванию, так и по развитию остеопороза на их фоне.