Патогенетические механизмы костной резорбции и остеопороза при ревматических заболеваниях

Основу воспаления составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, регуляция которых осуществляется очень большим числом гуморальных медиаторов (Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., 1997; Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю.,2001). Среди них особое место занимают цитокины – небольшие белковые молекулы, обеспечивающие межклеточные коммуникации в процессе иммунного ответа и воспаления. Особенности нарушений иммунного ответа при различных заболеваниях человека во многом определяются активацией субпопуляций Т-лимфоцитов (главным образом СD4+ клеток), способных синтезировать цитокины различных типов. Условно выделяют 2 субпопуляции Т-лимфоцитов, которые обозначаются как Th1- и Th2-клетки. К цитокинам Th1 типа относят интерлейкин (ИЛ)-2, ИЛ-12, интерферон (ИФН) -γ, ИЛ-17, фактор некроза опухоли (ФНО)-α. К цитокинам Th2 типа – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13. Цитокины Th1 типа принимают участие в реакциях клеточного иммунитета и определяются как «провоспалительные». Цитокины Th2 типа обеспечивают вспомогательный («хелперный») сигнал для синтеза антител (или аутоантител) и при определенных условиях тормозят синтез «провоспалительных» цитокинов, проявляя, таким образом, антивоспалительную активность (рис. 16,17)

Рис. 16. Схема патогенеза ювенильного ревматоидного артрита (Мазуров В.И., 2000 г.)

В норме Т-лимфоциты, не играют существенной роли в регуляции костного обмена. Однако «патологическая» активация Т-лимфоцитов, для которой характерно нарушение баланса между продукцией «провоспали-тельных» и «антивоспалительных» цитокинов (Корнилов Н.В., Аврунин А.С., 2000), может индуцировать нарушение обмена костной ткани. Это связано с тем провоспалительные цитокины обладают способностью стимулировать, а антивоспалительные – тормозить резорбцию костной ткани (рис.16-17 и табл. 11).

Рис. 17 Схема взаимосвязи между остеопорозом и воспалением

Таблица 11

Медиаторы воспаления и остеопороза при РА

Медиаторы	Влияние на воспаление	Влияние на костную резорбцию
	Стимуляция	Подавление	Стимуляция	Подавление
ИЛ-1	+		+
ФНО-α	+		+
ИЛ-6	+		+
ИЛ-8	+		+
ГМ-КСФ	+		+
ИЛ- 11			+
ИЛ- 17	-		+
Онкостатин М	+		+
ИЛ-4		+		+
ИФН-γ		+		+
ИЛ-10		+		+
ИЛ-13		+		+
Антагонисты рецептора ИЛ-1		+		+
Растворимый рецептор фактора некроза опухоли		+		+

В развитии остеопороза при ювенильном ревматоидном артрите играют различные факторы риска (табл.12)

Таблица 12

Основные факторы риска остеопороза при ЮРА

Не связанные с болезнью	Связанные с болезнью
-Возраст -Женский пол -Низкая масса тела -Генетическая предрасположенность -Низкое потребление кальция и фосфора	-Активность воспаления -Снижение физической активности -Лекарственная терапия (глюкокортикоиды, циклоспорин А, метотрексат)

 

У детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) выделяют два типа остеопороза:

• периартикулярный (юкстаартикулярный), затрагивающий участки кости около пораженных суставов и расцениваемый как один из ранних диагностических критериев этого заболевания. Околосуставной остеопороз обычно диагностируется на ранней стадии болезни. Он обусловлен микроциркуляторными расстройствами, возникающими в связи с воспалением и начинающейся структурной перестройкой костной ткани. Степень его выраженности коррелирует с уровнем провоспалительных цитокинов.
• генерализованный, характеризующийся системным снижением МПК и угрожаемый по риску переломов кости. У детей, страдающих ЮРА, выявлено существенное уменьшение МПКТ во всех участках скелета, но главным образом – в кортикальных костях.

Оба типа остеопороза ассоциируют с длительностью заболевания, активностью воспалительного процесса, тяжестью функциональных нарушений, особенностями проводимой терапии, и в разных участках скелета развиваются неравномерно, что отражает разнообразие их патогенеза у детей, страдающих ЮРА. Предполагается, что максимально интенсивное снижение МПК происходит в первые годы болезни, причем в это время пол не имеет значения, так как остеопороз одинаково часто диагностируется и у мальчиков, и у девочек. Анализ причин, способствующих развитию остеопороза у детей с ЮРА, позволяет считать, что нарушение физической активности ребенка играет в этом не последнюю роль, так как выявлена отрицательная связь между степенью инвалидизации и уровнем снижения МПК. Установлена также прямая связь между активностью воспалительного процесса и степенью выраженности остеопороза. Есть данные о том, что снижение МПК коррелирует с рядом показателей, свидетельствующих о быстропрогрессирующем течении ЮРА: персистирующим увеличением СОЭ, высоким уровнем СРБ, наличием ревматоидного фактора (РФ).

В настоящее время показано, что уровень СРБ – наиболее чувствительный и специфичный лабораторный параметр активности ЮРА. Напомним, что СРБ является классическим острофазовым белком, синтезирующимся в организме человека в ответ на воспаление и тканевое повреждение. В норме в сыворотке СРБ присутствует в следовых количествах (0,2-0,8 мг%), однако на фоне воспаления его концентрация может увеличиваться в 100-1000. Повышение концентрации СРБ наблюдается уже через 4-6 ч после повреждения ткани, а максимальная концентрация – через 24-72 ч. Синтез СРБ происходит в печени и регулируется провоспалительными цитокинами, в первую очередь ИЛ-6. Повышение уровня СРБ при РА связано только с активацией его синтеза. ИЛ-6 является маркером воспалительного процесса ревматоидного артрита у детей и одним из медиаторов, участвующим в нарушении ремоделирования костной ткани. При ЮРА наблюдается корреляция между концентрацией СРБ и уровнем ИЛ-6 в синовиальной жидкости и в сыворотке.

Таким образом, уровень СРБ адекватно отражает активность системного иммуновоспалительного процесса при ювенильном ревматоидном артрите.

Рентгенологические изменения в кистях коррелируют с тяжестью и скоростью прогрессирования патологического процесса при ревматоидном артрите. По литературным данным у больных РА уровень СРБ коррелирует с наличием эрозий в суставах, прогрессированием эрозивного процесса.

Приведенное выше данные свидетельствуют о том, что скорость потери МПК у пациентов, страдающих ювенильным ревматоидным артритом, является индикатором системного катаболического процесса, отражающего активность воспаления, исследование которого в динамике может иметь важное клиническое и прогносностическое значение

Нами проведена оценка минерализации костной ткани у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от клинического варианта и проводимой терапии.

Под наблюдением находились 130 детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые были выделены в три группы: I группа – 75 больных ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) – составили основной контингент; II группа – 30 – с реактивным артритом (РеА); III группа – 25 условно здоровых детей (контрольная группа).

Цель исследования. Разработать новые подходы к ранней диагностике и лечению детей с ювенильным ревматоидным артритом на основании исследования минерализации костной ткани в различных участках костей предплечья.

Для диагностики остеопенического синдрома проводилось денситометрическое обследование рентген-абсорбционным методом в различных участках костей предплечья (ультрадистальном, дистальном, 1/4 дистальном). Показатели минерального содержания и минеральной плотности кости представлялись в виде абсолютных и относительных величин. Расчет производился в автоматическом режиме.

Для профилактики и лечения остеопенического синдрома детям с ЮРА назначались остеопротекторы: субстрат витамина D³ (аквадетрим) и активный его метаболит – оксидевит (25,OH-холекальциферол).

Изучая минерализацию костной ткани в различных участках костей предплечья (ультрадистальный, дистальный и 1/4 дистальный) у детей трех групп (I – ЮРА, II – РеА и III – контрольная), выявили, что при ювенильном ревматоидном артрите показатели минерального содержания (BMC) и минеральной плотности (BMD) костной ткани были самыми низкими во всех исследуемых участках костей предплечья по сравнению с детьми III (контрольная) и II (реактивный артрит) групп (табл. 13 и 14).

Наибольшее снижение минерализации костной ткани статистически достоверно (p<0,001) отмечалось в ультрадистальной части кости у детей с ЮРА, как в абсолютных, так и в относительных величинах. Это свидетельствовало о повышенной резорбции костной ткани в этой части. Кроме этого было отмечено достоверное падение минерального содержания и минеральной плотности костной ткани в 1/4 дистальном отделе костей предплечья у больных ЮРА. У детей с реактивным артритом снижение показателей минерализации костной ткани статистически достоверно происходило только в ультрадистальной части костей предплечья (p<0,05), а в 1/4 дистальной части падение данных показателей было не достоверным (p>0,05). Это можно объяснить тем, что кости предплечья в различных участках имеют разное строение с уменьшением кортикальной кости с 90% в 1/4 дистальном отделе до 35% в ультрадистальной части костей предплечья. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что наиболее существенным для диагностики является снижение минерализации костной ткани в тех участках кости, где имеется наибольший удельный вес кортикального слоя.

Таблица 13

Показатели BMC в различных участках костей предплечий

BMC (г)	Статистический показатель	Группы наблюдений
ЮРА (I группа) n=75	РеА (II группа) n=30	КГ (III группа) n=25
Ult	M±m	0,770±0,03	1,946±0,01	2,275±0,05
Dis	M±m	1,757±0,04	2,417±0,02	3,092±0,07
1/4 dis	M±m	2,382±0,03	3,387±0,08	3,474±0,02
Достоверность различия, (p)	Ult	Dis	¼ dis
ЮРА – КГ	p<0,001	p<0,001	P<0,001
ЮРА – РеА	p<0,001	p<0,001	P<0,001
РеА – КГ	p>0,05	p>0,05	p>0,05

Примечание: n – число детей

Таблица 14

Показатели BMD в различных участках костей предплечья

BMD (г/см2)	Статистич. показатель	Группы наблюдений
ЮРА (I группа) n=75	РеА (II группа) N=30	КГ (III группа) N=25
Ult	M±m	0,266±0,004	0,321±0,004	0,357±0,002
Dis	M±m	0,299±0,004	0,408±0,008	0,427±0,005
1/4 dis	M±m	0,512±0,006	0,544±0,003	0,590±0,005
Достоверность различия, (p)	Dis	Ult	1/4 dis
ЮРА – КГ	p<0,001	p<0,001	p<0,001
ЮРА – РеА	p<0,01	p<0,001	p<0,001
РеА – КГ	p>0,05	p<0,05	p>0,05

Выявленные изменения минерализации костной ткани у детей с ЮРА показали, что воспалительные изменения в суставах при данном заболевании оказывают значительное влияние на минеральное содержание и минеральную плотность костной ткани. Это приводит к задержке формирования пика костной массы.

Таким образом, нами установлено, что резорбция кости у больных ЮРА преобладает над процессами формирования костной ткани. Длительная активность болезни, ограничение подвижности способствуют развитию остеопений и остеопороза. Разрежение костной ткани у детей с ЮРА затрагивает как губчатое, так и компактное вещество кости, что подтверждает системный (генерализованный) характер нарушений. Исследование минерального содержания костной ткани в различных участках костей предплечий выявило различные темпы резорбции костной ткани у детей с ЮРА. Наибольшее снижение минерализации костной ткани отмечено в ультрадистальной части костей предплечья. Снижение минерального содержания костной ткани в 1/4 дистальной части костей предплечья характерно для ювенильного ревматоидного артрита и практически не встречалось у детей с реактивным артритом. Полученные данные можно использовать в целях ранней диагностики ювенильного ревматоидного артрита, остеопенического синдрома и дифференциальной диагностики с реактивным артритом.

Изучая минерализацию костной ткани в зависимости от нозологической формы артрита, мы выявили, что пациентов с остеопеническим синдромом было больше в I группе (ЮРА) – 65 детей из 75 (87±2%), а во II группе (РеА) – 14 человек из 30 (47±9%). При этом частота остеопении I степени в исследуемых группах составляла 31±5% (23 чел.) в I группе и 33±9% (10 чел.) во II группе. Частота остеопении II степени в I группе была 27±5% (20 пациентов), во II группе – 13±6% (4 чел.). Остеопения III степени и остеопороз были выявлены только у больных I группы в 20±5% (15 чел.) и 9±3% (7 чел.) случаев соответственно (табл. 15).

Таким образом, остеопенический синдром у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), встречался в 2 раз чаще, чем у детей с реактивным артритом (РеА).

Таблица 15

Степени тяжести остеопений в зависимости от нозологических форм

Степень остеопений	ЮРА n=75	РеА N=30
абс.	M±m %	абс.	M±m %
Норма		13±4		54±9
I степень		31±5		33±9
II степень		27±5		13±6
III степень		20±5	-
Остеопороз		9±3	-

Примечание: n – число детей

При этом остеопения тяжелой III степени и остеопороз были выявлены только у детей с ЮРА. Полученные данные объясняем тем, что дети, страдающие ЮРА, относятся к группе высокого риска по развитию остеопенического синдрома. Известно, что дифференциальная диагностика ЮРА и РеА является трудной задачей, особенно в дебюте заболевания. Поэтому полученные данные могут быть использованы в целях дифференциальной диагностики этих заболеваний.

Исследование минерализации костной ткани в зависимости от клинического варианта ювенильного ревматоидного артрита (табл. 16) показало, что при любой клинической форме ЮРА у детей был выявлен остеопенический синдром различной степени тяжести.

Таблица 16
Степени тяжести остеопений в зависимости от клинических форм ЮРА

Степень остеопений	Суставная форма ЮРА n=61	Системная форма ЮРА n=14
абс.	M±m %	абс.	M±m %
Норма		16±5	-	-
I степень		34±6		14±10
II степень		28±6		21±11
III степень		16±5		36±13
Остеопороз		5±3		29±13

 

 

При этом частота остеопении I степени у детей с суставной формой ЮРА составила 34±6% (21 чел.), у пациентов с системным вариантом – 14±10% (2 чел.). Частота встречаемости остеопении II степени составила 28±6% (17 детей) – при суставной форме и 21±11% (3 ребенка) – при системной форме. Остеопения III степени была выявлена в 16±5% случаев (10 больных) – при суставной форме и 36±13% случаев (5 больных) – при системной форме ЮРА. Остеопороз отмечался в 5±3% случаев (3 чел.) при суставной форме и 29±13% (4 чел.) – при системной форме ЮРА. Анализ полученных данных выявил тяжелую степень остеопении и остеопороз, как при суставной форме, так и при системной форме ЮРА. Это мы связываем с хроническим воспалительным процессом в суставах, длительной патогенетической терапией, с применением глюкокортикостероидов, длительным ограничением физической активности. Однако тяжесть остеопенического синдрома была более выраженной при системной форме ЮРА.

При изучении показателей минерального содержания костной ткани (BMC %) в зависимости от возраста у детей с ювенильным ревматоидным артритом и реактивным артритом (рис. 2) отмечено, что эти показатели в I (ЮРА) и II (РеА) группах были ниже результатов III (контрольной) группы во все возрастные периоды. Однако у детей с ЮРА было отмечено достоверное снижение минерализации кости с 14 до 17 лет (с 77,0±0,2% до 75,7±0,3%). У детей с реактивным артритом такого же возраста, как и в контрольной группе, выявлено повышение показателей минерального содержания костной ткани с 93,0±0,1% до 100,5±0,5%, а в контрольной группе – с 95,8±0,1% до 105,3±0,5%. Полученные данные объясняем влиянием активации половых гормонов в пубертатном периоде. У детей с ЮРА пубертатного возраста метаболические нарушения в костях не уменьшались, а доклинический остеопенический синдром прогрессировал. Данный возрастной период можно считать «критическим» для процессов минерализации.

Рис.18. Показатели минерального содержания костной ткани (BMC %) в зависимости от возраста

Анализируя показатели минерального содержания костной ткани (BMC) у детей с ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от длительности заболевания, выявили зависимость BMC от длительности заболевания. Наименьшие показатели минерального содержания кости были выявлены у детей с длительностью заболевания ЮРА более 3 лет, что связано с преобладанием процессов резорбции костной ткани над костеобразованием.

Исследуя минеральное содержание костной ткани (BMC %) в зависимости от патогенетической терапии, отметили достоверное снижение показателей минерального содержания костной ткани у всех больных ЮРА в сравнении с контрольной группой. Так минеральное содержание костной ткани у детей, получавших в комплексной терапии глюкокортикостероиды, составило 58,3±1,4%. У больных ЮРА, не получавших глюкокортикостероидную терапию, минеральное содержание костной ткани было достоверно выше (84,1±1,5% p<0,05). Это мы объясняем негативным влиянием длительного применения глюкокортикостероидов на костный метаболизм.

Таким образом, больные ювенильным ревматоидным артритом, получающие глюкокортикостероидную терапию относятся к группе повышенного риска по остеопеническому синдрому. Это свидетельствует о том, что патогенетическая терапия ЮРА, особенно длительное применение глюкокортикостероидов оказывает негативное влияние на костный метаболизм и усугубляет течение остеопенического синдрома, ухудшает качество жизни больных.

Исследуя влияние витамина D³ (аквадетрим) и его активного метаболита – оксидевита на минеральное содержание костной ткани (BMC%) у детей с ювенильным ревматоидным артритом, через 6 месяцев после назначения остеопротекторов отметили повышение показателей BMC в подгруппах E² с 79,2±1,4% до 81,1±1,5% и E3 с 78,6±1,6% до 85,2±1,5% (табл. 17). Однако, при назначении двух остеопротекторов (витамина D³ и оксидевита), у детей подгруппы E³ было отмечено значительное и достоверное повышение минерального содержания кости. Ранняя профилактика и лечение остеопений и остеопороза у детей с ювенильным ревматоидным артритом снижает риск развития и прогрессирования остеопенического синдрома. Это особенно важно для больных ЮРА, получающих глюкокортикостероидную терапию. Нами отмечено, что при назначении двух остеопротекторов (витамина D³ и оксидевита) выявлено значительное повышение минерализации кости, что связано с улучшением всасывания кальция через кишечник, уменьшением резорбции костной ткани.

Таблица 17
Показатели BMC по Z-шкале у детей с ЮРА в зависимости от лечения остеопротекторами

Подгруппы Наблюдения	Статист. Показатель	BMC (%) Z-шкала
До лечения	Через 6 мес. после леч.
E1 (без остеопротекторов)	M±m n=23	80,1±1,5	79,6±1,3
E2 (получ. вит. D3)	M±m n=27	79,2±1,4	81,2±1,5
E3 (получ. вит. D3 и оксидевит)	M±m n=25	78,6±1,6	85,2±1,5*

Примечание: n – число больных; *- различие в сравниваемых группах статистически достоверно (р<0,05)

При изучении влияния остеопротекторов (витамина D³ и оксидевита) на клинику суставного синдрома ювенильного ревматоидного артрита через 6 месяцев отметили уменьшение клинических проявлений суставного синдрома в подгруппах E² (получали только витамин D³) и E³ (получали два препарата: витамин D³ и оксидевит). Однако более выраженный эффект в лечении остеопенического синдрома оказывает совместное использование этих препаратов.

Таким образом, значительная распространенность данной патологии требует новых подходов к терапии ювенильного ревматоидного артрита с остеопеническим синдромом и лекарственных средств, стимулирующих костеобразование и подавляющих костную резорбцию. Доказано, что раннее и длительное назначение остеопротекторов, особенно двух препаратов (витамина D3 и его активного метаболита – оксидевита) оказывает положительное влияние на клиническое течение ювенильного ревматоидного артрита, особенно у больных получавших длительную глюкокортикостероидную терапию. Кроме того, данные остеопротекторы положительно влияют на минерализацию костной ткани у детей с ЮРА.

Таким образом, больным с ювенильным ревматоидным артритом с целью раннего выявления остеопенического синдрома и дифференциальной диагностики с реактивным артритом показано денситометрическое исследование различных участков костей предплечья.

При выявлении остеопений и остеопороза у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом, необходимо исследование минерального содержания костной ткани в динамике два раза в год с вычетом темпов потери до стабилизации процесса.

Детям с ювенильным ревматоидным артритом, особенно с остеопеническим синдромом, показано сбалансированное питание с включением в рацион продуктов с высоким содержанием кальция и метаболитов витамина D, двигательная активность.

С целью профилактики остеопений и остеопороза, больным ювенильным ревматоидным артритом с нормальной минерализацией костной ткани, показано сочетанное назначение витамина D³ в дозе 500-1000 МЕ/сут. и оксидевита в дозе 0,5 мкг/сут.

При выявлении у детей с ювенильным ревматоидным артритом остеопенического синдрома, особенно остеопении III степени и остеопороза, необходимо включать в комплексную терапию два остеопротектора: витамин D³ (аквадетрим) в дозе 1500-2000 МЕ/сут. и его активный метаболит оксидевит в дозе 1 мкг/сут. с остеометрическим контролем в динамике заболевания