Несомненно, для оценки перспектив метода ВП Р300 необходимо изучить его чувствительность и специфичность по сравнению с другими методами диагностики КН у пациентов с АГ. Например, чувствительность ЭЭГ в оценке деменции составила 53 %, а специфичность – лишь 37 % [6]. Изменения ЭЭГ наступают, как правило, на значительно более поздних стадиях заболевания, чем изменения Р300, появляющиеся уже на доклинической стадии. Чувствительность метода ВП в оценке когнитивных нарушений составила 87 %, специфичность – 89 %, количество ложноотрицательных данных – 13 %, а ложноположительных – 11 %. Информативность отсутствия КН по данным ВП Р300 (параметры ответа в пределах возрастной нормы) выше информативности обнаружения КН по изменению Р300 (с учетом амплитуды, соответственно 92 и 81 %). Специфичность метода когнитивных ВП может быть еще выше при решении проблемы так называемых "нулевых ответов", когда параметры Р300 невозможно определить (больной игнорирует проведение теста либо не может понять инструкцию). В условиях пассивного восприятия выделение ответов становится возможным при подборе специальных параметров значимых и незначимых стимулов с изменением их соотношения.
Еще одним методом сопоставления может быть компьютерная томография (КТ) ГМ. Удлинение латентного периода ВП Р300 на 20–58 мс высоко коррелирует с показателями нейропсихологических тестов, степенью расширения желудочков, тяжестью перивентрикулярного лейкоареоза при КТ, но не с количеством инфарктных очагов в ГМ. При исследовании здоровых пожилых людей с обнаруженными методом магнитнорезонансной томографии ГМ "немыми" лакунарными очагами выявлено, что степень выраженности лейкоареоза в лобных долях повышается с возрастом, но не коррелирует с параметрами Р300. Были обнаружены корреляции лейкоареоза с тяжестью АГ. На основании полученных данных исследователи предположили, что выраженность лейкоареоза, возможно, не связана с КН у пожилых лиц, а АГ способствует прогрессированию лейкоареоза [12].
Большой интерес представляет сопоставление данных позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и ВП при изучении механизмов обеспечения избирательного внимания. В рамках ПЭТ получаемая информация дает представление только о локализации участка мозга, вовлеченного в исследуемую деятельность. При этом исследуются относительные изменения нейронной активности, коррелирующие со скоростью локального мозгового кровотока, но не суть происходящих процессов. Главные выводы основаны на сравнении методов ВП и ПЭТ в моменты нанесения зрительных и слуховых сигналов. Внимание привлекается к стимулам определенной модальности. При этом игнорируются раздражители другой модальности на основе инструкции, включающей механизм привлечения внимания к значимой информации на относительно более поздних этапах ее анализа.
Результаты исследований достаточно хорошо согласуются по топографии. В привлечении внимания задействованы вторичные и третичные поля и ассоциативные зоны мозга. Следовательно, селекция вербальной информации происходит на уровне когнитивных процессов, и это сопровождается увеличением потребления кислорода в ассоциативных отделах коры соответствующего анализатора. Совпадение по двум независимым методам делает данный вывод высокодостоверным. В то же время топография активных зон коры по данным ВП несколько более обширна, чем определяемая методом ПЭТ.
В целом, сочетание двух взаимодополняющих методов (ПЭТ и ВП) позволило наиболее полно исследовать процессы обработки сенсорной информации и мозговое обеспечение селективного внимания. Если метод ПЭТ позволил ответить на вопрос "где?", то метод ВП позволил понять, "что" происходит в соответствующих отделах коры. Пока высокая стоимость метода ПЕТ ограничивает его внедрение в широкую клиническую практику, в отличие от исследования ВП.
Таким образом, у пациентов с АГ когнитивные нарушения являются важнейшим маркером поражения ГМ. Среди когнитивных функций в наибольшей степени страдают внимание и память. В клинической практике и научных исследованиях диагностика КН у больных с АГ проводится с помощью специальных опросников и нейрофизиологических подходов. Метод ВП Р300 обеспечивает объективную оценку степени выраженности КН и эффективности проводимой терапии. Для практических целей важна своевременная диагностика КН, так как именно на ранних этапах поражения ГМ можно ожидать наибольшего успеха терапевтических мероприятий.
В настоящее время убедительно доказана связь между артериальной гипертонией (АГ) и риском сосудистой деменции, а также необходимость стойкого снижения артериального давления (АД) для рациональной профилактики когнитивных нарушений (КН) и инсульта. Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ (1999) и российским рекомендациям (2004), у большинства больных АГ с целью предупреждения возможных осложнений, включая церебральные, необходимо поддерживать АД на уровне 140/90 мм рт. ст., что подтверждается данными крупномасштабных исследований PATS (1998), PROGRESS (2001), MOSES (2005). Подчеркивается, что общие принципы антигипертензивной терапии при сосудистой патологии мозга в целом соответствуют общим подходам, используемым при лечении АГ.
Связь между АГ, инсультом и КН представляется достаточно очевидной, однако роль антигипертензивной терапии в профилактике когнитивных нарушений стала изучаться относительно недавно. Первой крупной работой, в которой рассматривалась эта проблема, стало исследование Syst-Eur [Barone F.S. et al., 2001]. Было обнаружено снижение риска сосудистой деменции на 55% в группе пациентов с АГ, получавших антагонист кальция нитрендипин. Было сделано предположение, что церебропротективное действие данного препарата не может быть объяснено только снижением АД [Forette F. et al., 2002].
В исследовании PREVENT (1999) антагонист кальция (амлодипин), применявшийся у больных АГ в дозе 10 мг/сут в течение трех лет, замедлял прогрессирование каротидного атеросклероза. Толщина комплекса интимы-медиа сонной артерии, являющегося независимым фактором риска ишемических осложнений и инсульта, снизилась в группе амлодипина и повысилась в контрольной группе.
Результаты исследования PREVENT (1999) согласуются с данными исследования INSIGHT (2000) (нифедипин ГИТС) и ELSA (1999) (лацидипин). Контролируемые исследования MIDAS (1996) и VHAС (1998) также показали преимущества антагониста кальция исрадипина и верапамила над диуретиками с точки зрения профилактики КН и мозгового инсульта [Гуревич М., 2006]. Таким образом, современные антагонисты кальция могут быть отнесены к числу приоритетных препаратов в лечении и профилактике КН у больных АГ с высоким риском цереброваскулярных осложнений.
В последние годы выполнен ряд исследований, продемонстрировавших высокую эффективность антагонистов рецепторов ангиотензина II в профилактике инсульта и сосудистой деменции. Наиболее убедительные результаты в отношении церебропротективного дейс-твия эпросартана (теветена) у больных АГ получены в исследовании MOSES (2005). Пациенты контрольной группы получали нитрендипин, предупреждающий церебральные осложнения АГ. Основным результатом исследования стало снижение (на 20%) в группе эпросартана комбинированного риска смерти от всех причин и развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Кроме того, в этой группе на 25% уменьшился риск повторных инсультов и транзиторных ишемических атак (ТИА), на 30% снизилась частота сосудистой деменции [Шевченко Ю. и др., 1998].
Снижение сердечно-сосудистого и цереброваскулярного риска при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II у больных АГ показано и в ряде других крупномасштабных исследований – LIFE (2002), RENAL (2001), VALUE (2004).
Терапия КН у больных АГ преследует две основные цели: профилактику прогрессирования нарушений и уменьшение выраженности уже имеющихся расстройств с целью повышения качества жизни пациентов. Профилактика КН у гипертоников должна быть, по возможности, направлена на этиопатогенетические механизмы АГ, лежащие в основе когнитивных нарушений. Во всех случаях выявления КН необходимо проведение следующих мероприятий:
• диагностики и лечения АГ;
• диагностики и лечения ассоциированных с АГ состояний;
• диагностики и лечения дисметаболических и эмоциональных нарушений, которые сами по себе могут быть причиной когнитивных расстройств или усугублять нарушения, связанные с органическим поражением головного мозга;
• лечения других сопутствующих соматических заболеваний, которые могут негативно отражаться на высших мозговых функциях;
• применения нейропротекторов;
• заместительной нейротрансмиттерной терапии.
Основными принципами терапии КН у больных АГ являются:
• адекватный подбор гипотензивных препаратов;
• улучшение когнитивных функций;
• предотвращение возникновения или прогрессирования сосудистой деменции;
• общетерапевтические меры.
Вследствие большого числа патогенетических механизмов не существует единого и стандартизированного метода лечения КН у пациентов с АГ. У больных с поражением мелких сосудов основным направлением терапии должна быть нормализация артериального давления (АД). В то же время чрезмерное снижение АД может спровоцировать нарастание мнестико-интеллектуальных нарушений, прогрессирование заболевания (особенно болезни Бинсвангера), возможно, вызванных вторичным снижением мозгового кровотока вследствие нарушения его ауторегуляции. Вместе с тем контроль АД очень существенен и при уже развившемся вторичном органическом поражении головного мозга, в том числе при наличии признаков мнестико-интеллектуальной недостаточности. Согласно данным J. Мeyer (1995), удержание систолического АД в пределах 135-150 мм рт. ст. сопровождается улучшением или стабилизацией показателей интеллектуальных функций у больных с АГ.
Хотелось бы подчеркнуть, что общие принципы анти-гипертензивной терапии при сосудистой патологии мозга в целом соответствуют общим подходам, используемым при лечении АГ. К ним относятся:
• непрерывность и регулярность лечения;
• назначение препаратов с доказанными эффективностью и безопасностью;
• применение комбинаций лекарственных средств.
В то же время необходимо отметить, что при наличии цереброваскулярных нарушений определенные преимущества имеют антагонисты рецепторов ангиотензина II (эпросартан, ирбесартан), а также ингибиторы АПФ и некоторые антагонисты кальция.
С целью улучшения когнитивных функций используют:
• модуляторы NMDA-рецепторов (акатинола мемантин, наменда);
• ацетилхолинергические препараты (галантамин – реминил, донепезил, ривастигмин);
• дофаминергические препараты (пирибедил);
• препараты Гинкго билобы (танакан, билобил), нейротрофические средства (церебролизин);
• ноотропные препараты (пирацетам, фенибут, энцефабол).
Эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы (эуфиллин, пентоксифиллин, винпоцетин и др.) при развернутой картине сосудистой деменции поддерживается не всеми авторами.
Акатинола мемантин (акатинола хлорид – наменда) – обратимые блокаторы NMDA-рецепторов, являющиеся неконкурентными низкоаффинными антагонистами NMDA-рецепторов к глутамату, оказывают положительное влияние на когнитивные функции и функциональную адаптацию пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменцией. Применение препаратов повышает порог генерации потенциала возбуждения постсинаптической мембраны, но не блокирует глютаматергический синапс полностью. Другими словами, при воздействии антагонистов NMDA-рецепторов для передачи возбуждения необходимо большое количество глютамата в синаптической щели. Поскольку при сосудистой деменции активность глютаматергической системы повышается и в синаптическую щель выделяется больше медиаторов, воздействие обратимых антагонистов NMDA-рецепторов в целом нормализует глютаматергическую иннервацию ацетилхолинергических нейронов. Положительный эффект обратимых антагонистов NMDA-рецепторов при сосудистой и смешанной деменции сегодня имеет надежное клиническое подтверждение, основанное на данных двойных слепых контролируемых плацебо исследований. Выгодной особенностью этих препаратов является их эффективность на стадии тяжелой сосудистой деменции, а также менее строгие ограничения к применению, к числу которых относятся выраженные нарушения сознания и эпилептический синдром. Нейропротективные эффекты обратимых антагонистов NMDA-рецепторов были убедительно доказаны в серии экспериментальных работ на моделях животных дегенеративного процесса и ишемического поражения головного мозга. Исследования свидетельствуют, что применение препаратов способствовало увеличению выживаемости нейронов в условиях гипоксии или токсического воздействия бета-амилоида.
Широко применяются ингибиторы ацетилхолинэстеразы. В 1990-х годах были синтезированы селективные по отношению к рецепторам головного мозга ингибиторы ацетилхолинэстеразы нового поколения – ривастигмин (экселон), донепезил (арицепт) и галантамин (реминил). Эффективность этих препаратов на стадии легкой и умеренной деменции на сегодняшний день не вызывает серьезных сомнений. Можно без преувеличения сказать, что применение данных средств является сегодня «золотым стандартом» лечения смешанной сосудисто-альцгеймеровской деменции и болезни Альцгеймера с легкой и умеренной степенью выраженности деменции. Одновременно растет число показаний к применению данных препаратов и на стадии сосудистой деменции 1-й степени и преддементных когнитивных расстройств.
Клинический случай 1. Больной Г., 67 лет, образование среднее. Диагноз: АГ III стадии, риск 4; ИБС, стабильная стенокардия напряжения, I функциональный класс.
Страдает АГ в течение 15 лет. Последние два года регулярно получает гипотензивную терапию. На протяжении 4 лет предъявляет жалобы на снижение памяти, преимущественно на текущие события. Пациент стал забывать имена и фамилии ранее знакомых людей, местоположение предметов, названия лекарств, которые принимал, появились трудности с оплатой товаров, а также на работе и в быту. Указанные симптомы постепенно прогрессировали. Несколько раз отмечались эпизоды нарушения ориентировки в ранее знакомой местности. Также беспокоили диффузные головные боли низкой интенсивности, несистемное головокружение с шаткостью при ходьбе, транзиторный шум в ушах, утомляемость, снижение внимания.
Соматический статус. Состояние удовлетворительное, телосложение нормостеническое, питание умеренное, кожные покровы и видимые слизистые нормальной окраски, периферические лимфатические узлы не увеличены. АГ с максимальными цифрами АД до 210/100 мм рт. ст. и «рабочим» АД 140/90 мм рт. ст. Тоны сердца приглушены, ритмичны. Границы сердца расширены влево. Иных патологических изменений в соматическом статусе не выявлено.
Неврологический статус. Высшая нервная деятельность: сознание ясное, контактен, критика состояния своего здоровья несколько снижена. Отмечаются легкие нарушения ориентировки в месте и времени. Результаты количественного нейропсихологического тестирования: общий бал по шкале MMSE – 24 (норма – 28-30), FAB – 13 (норма – 16-18), тест ассоциаций – 12 (норма – 20), Digian span – 7 (норма – 17), тест рисования часов – 8 (норма – 10) (рис. 1 А); время выполнения пробы Шульте – 55 секунд (норма – 25-30). Выявляются легкие нарушения сложного гнозиса, включая тест «Недорисованные предметы». Негрубое снижение объема краткосрочной памяти и темпов запоминания.
Отмечались выраженные рефлексы орального автоматизма, был оживлен нижнечелюстной рефлекс. Объем движений в руках и ногах не ограничен, мышечная сила сохранна. Сухожильные рефлексы оживлены (d = s), рефлексогенные зоны не расширены. Патологических пирамидных рефлексов нет.
Походка атактическая. Наблюдалось пошатывание в позе Ромберга. Нарушена тандемная ходьба. Чувствительных и тазовых нарушений не было.
При проведении параклинических методов исследования обнаружены следующие изменения: на глазном дне – ангиосклероз сетчатки; на электрокардиограмме (ЭКГ) – синусовый ритм с ЧСС 72/мин., электрическая ось сердца отклонена влево, гипертрофия левого желудочка; по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) – склероз аорты; кальциноз кольца аортального, митрального клапана 1 ст.; расширена полость левого желудочка; митральная недостаточность 1 ст.; нарушена диастолическая функция левого желудочка; сократительная способность миокарда левого желудочка удовлетворительная. На МРТ головного мозга выявлены одиночные асимметричные мелкие (до 0,2 см в диаметре) очаги лейкоареоза сосудистого генеза в области подкорковых базальных ядер больших полушарий.
На основании жалоб больного, данных анамнеза настоящего заболевания, объективного соматического и неврологического статуса, результатов медико-психологического тестирования, сформулирован клинический диагноз: АГ III стадии, риск 4. ИБС, стабильная стенокардия напряжения I функционального класса. Гипертоническая энцефалопатия 3 ст. с негрубым атактическим синдромом, с выраженными КН (сосудистая деменция 1 ст. тяжести).
Больному был назначен ингибитор ацетилхолинэстеразы реминил в дозе 16 мг/сут, который принимал в течение 1 года. Со слов жены больного, пациент стал сам ходить в магазин, улучшилось самообслуживание в быту (готовит себе пищу, помогает с уборкой квартиры) и общий фон настроения. По данным нейропсихологического тестирования, отмечена отчетливая положительная динамика: MMSE – 28 баллов (норма – 28-30), FAB – 15 (норма – 16-18), тест ассоциаций – 18 (норма – 20), Digian span – 10 (норма – 17), тест рисования часов – 10 (рис. 1 Б); время выполнения пробы Шульте – 40 секунд (норма – 25-30).
Длительная терапия реминилом и другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы способствует улучшению памяти, речи и других когнитивных способностей, регрессу поведенческих нарушений, повышению адаптации пациентов к повседневной жизни, что, в итоге, приводит к увеличению продолжительности активной жизни пациентов. Помимо ингибирующего действия, реминил обладает положительным аллостерическим эффектом по отношению к пресинаптическим и постсинаптическим Н-холинергическим рецепторам, повышая их чувствительность к имеющемуся ацетилхолину. Препарат задерживает или предотвращает десенситизацию рецепторов. Таким образом, никотиновые рецепторы обладают пролонгированной чувствительностью к ацетилхолину. Это последнее свойство реминила может быть особенно значимо в условиях уменьшения количества рецепторов или в случае их дефектности. Идеальным с патогенетической точки зрения является сочетанное применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы и обратимых антагонистов NMDA-рецепторов.
В последнее время весьма активно ведется поиск других лекарственных средств с нейропротективными свойствами. Большой интерес для терапии КН у больных АГ представляет пептидергический препарат церебролизин, представляющий собой концентрат, содержащий низкомолекулярные биологически активные нейропептиды (их молекулярный вес не превышает 10 000 дальтон), которые проникают через гематоэнцефалический барьер и непосредственно поступают к нервным клеткам. Препарат обладает уникальным органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, что проявляется в способности церебролизина к метаболической регуляции, функциональной нейромодуляции и нейротрофической активности, к оказанию нейропротекторного действия. Оказывает положительное влияние на патогенетические звенья апоптоза нейронов: каспазный цикл, цитокины, перекисное окисление липидов. Церебролизин защищает нейроны от повреждений, вызываемых глутаматом и иодацетатом [Gutmann et al., 2002], снижает активность каталазы и супероксиддисмутазы [Gonzalez et al., 1998], стимулирует экспрессию гена BBB-GLUT-1, специфического транспортера глюкозы в мозг [Boado et al., 2001]. Доказано, что церебролизин является донором Mg, K, P, селена, Zn, Co, ванадия, Li – классических нейроактивных элементов. Кроме того, селен является истинным антиоксидантом токоферольного типа. Элементы в составе церебролизина находятся в виде комплекса с биолигандами – L-аминокислотами и нейропептидами, что отвечает принципам концепции металлолигандного гомеостаза и его коррекции. Средняя дозировка церебролизина для терапии умеренных КН составляет от 5 до 15-20 мл/сут внутривенно капельно в первую половину дня в течение 2-4 недель. Повторные курсы (по показаниям) – до 2-3 раз в год. Препарат имеет форму для парентерального введения, что облегчает терапию у тяжелых пациентов и у больных с нарушением глотания.
Долговременный эффект церебролизина описан в работе профессора Ruether, опубликованной в июньском выпуске Journal of Neural Transmission за 2000 г. Автору удалось показать, что благоприятный клинический эффект церебролизина, достигнутый в результате лечения болезни Альцгеймера, продолжавшегося в течение всего одного месяца, сохранялся на протяжении 6 месяцев после прекращения терапии. Между тем у больных, получавших плацебо, в аналогичный период времени наблюдалось ухудшение, обусловленное прогрессирующим характером заболевания.
По мнению Ruether, до настоящего времени такого эффекта, модифицирующего течение заболевания, не обнаружено ни у одного из других лекарственных препаратов, применяемых для лечения умеренных КН и деменций. Поэтому такого рода действие относится к числу уникальных свойств церебролизина. Характерно, что после прекращения лечения холинергическими препаратами состояние больных иногда ухудшается, причем степень такого ухудшения выражена даже больше, чем у пациентов, ранее получавших плацебо. Наличие долговременного эффекта после курсовой терапии церебролизином открывает новые перспективы для профилактики и терапии КН и сосудистой деменции у больных АГ [Дамулин И.В., 2002].
Клинический случай 2. Больной О., 73 года, образование высшее. Клинический диагноз: АГ III стадии, риск 4.
Длительность АГ – 20 лет. Гипотензивную терапию получает нерегулярно. В последние 5 лет стали беспокоить головные боли диффузного характера, головокружение несистемного характера по типу шаткости при ходьбе, утомляемость, снижение памяти и внимания.
Впервые нарушение памяти стало беспокоить три года назад и проявлялось, главным образом, в быту: больной забывал местоположение предметов, имена известных и хорошо знакомых людей. Также появились трудности планирования деятельности, небольшие затруднения в профессиональной сфере, при обращении со сложной бытовой техникой, особенно эти затруднения были выражены при необходимости освоения новой информации. Указанные симптомы постепенно прогрессировали. Со слов жены больного, указанные нарушения достаточно выражены по сравнению с предшествующим более высоким уровнем когнитивных функций.
Наследственный анамнез. По деменции не отягощен.
Соматический статус. Состояние удовлетворительное, телосложение нормостеническое, питание умеренное; кожные покровы и видимые слизистые нормальной окраски, периферические лимфатические узлы не увеличены. АГ с максимальными цифрами АД до 240/110 мм рт. ст. и «рабочим» АД
160-150/90-80 мм рт. ст. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Границы сердца расширены влево. Иных патологических изменений в соматическом статусе не выявлено.
В неврологическом статусе. Высшая нервная деятельность: общий фон настроения снижен. Речь тихая. Эмоционален. Мышление торпидное, вязкое. Критика своего состояния несколько снижена. При волнении, вызванном желанием понять поставленный врачом вопрос, отмечается некоторое нарастание мнестических нарушений. При опросе данных отдаленного или ближайшего анамнеза заболевания больного требуется несколько раз повторить один и тот же вопрос или просьбу. Отмечается запаздывание ответов на поставленные врачом вопросы, трудности в концентрации внимания.
Результаты количественного нейропсихологического тестирования: оценка по шкале Хачинского – 9 баллов; общий бал по шкале MMSE – 19 (норма – 28-30); FAB – 5 (норма – 16-18); тест ассоциаций – 10 (норма – 20); Digian span – 6 (норма – 17); тест рисования часов – 1 балл (норма – 10) (рис. 2 А); время выполнения пробы Шульте – 56 секунд (норма – 25-30).
Выявлены умеренно выраженные нарушения сложного гнозиса, в том числе: низкая оценка теста «недорисованные предметы». Снижены уровень и переключаемость внимания, объем и темп кратко-срочной и отсроченной памяти. Таким образом, у данного больного отмечаются симптомы дисфункции лобных долей головного мозга в сочетании с нарушениями нейродинамической составляющей когнитивной деятельности.
Черепно-мозговые нервы: фотореакции ослаблены без асимметрии сторон, слабость конвергенции, правосторонняя болевая и тактильная гемигипостезия лица 1-2 ст., гипомимия, асимметрия нижней половины лица справа, нарастающая при мимической нагрузке, рефлексы орального автоматизма.
Двигательная сфера: негрубая общая брадикинезия, снижение мышечной силы по гемитипу справа до 4 баллов, гемианизорефлексия по типу оживления сухожильных и периостальных рефлексов справа, намечены патологические кистевые рефлексы Россолимо, Якобсона-Ласка справа, клонусоид правой стопы. Пальценосовая и пяточно-коленная пробы с интенционным тремором без четкой асимметрии сторон. Пошатывание в позе Ромберга, нарастающее при проведении постуральных нагрузочных проб. Негрубая атаксия при фланговой ходьбе с закрытыми глазами.
Чувствительная сфера: болезненность при пальпации в точках выхода затылочных нервов с обеих сторон, в паравертебральных точках в грудопоясничном отделе позвоночника, сомнительный симптом Нери. Ограничение движений в шейном отделе позвоночника при поворотах головы в стороны и при экстензии в связи с появлением негрубого локального болевого синдрома. Менингеальных знаков нет. Правосторонняя болевая и тактильная гемигипостезия в сочетании с полиневритической гипересте-зией дистальных отделов обеих нижних конечностей по типу «гольф».
Вегетативная нервная система: дегенеративно-дистрофические изменения кожных покровов стоп. Дистальный акроцианоз стоп. Нарушений функций тазовых органов нет.
При проведении параклинических методов исследования обнаружены следующие изменения: глазное дно – ангиосклероз сетчатки; на ЭКГ – синусовый ритм с ЧСС 84/мин., электрическая ось сердца отклонена влево, гипертрофия левого желудочка, левого предсердия; по данным ЭхоКГ выявлен выраженный склероз аорты, кальциноз кольца аортального, митрального клапана 2 ст., расширение полости левого предсердия, левого желудочка, митральная недостаточность 1 ст., резкое нарушение диастолической функции левого желудочка, сократительная способность миокарда левого желудочка была удовлетворительной. На МРТ головного мозга выявлены одиночные мелкие очаги лейкоареоза в паравентрикулярном белом веществе и подкорковых ядрах, одиночные мелкие лакуны в левом полушарии.
На основании жалоб больного, данных анамнеза настоящего заболевания, объективного соматического и неврологического статуса, результатов медико-психологического тестирования сформулирован клинический диагноз: АГ III стадии, риск 4. Гипертоническая энцефалопатия 3 ст. с негрубым правосторонним центральным гемипарезом, правосторонней гемигипостезией 1 ст., атактическим синдромом 1 ст., выраженными КН (сосудистая деменция 2 ст. тяжести).
Дополнительно к стандартной терапии АГ назначены повторные курсы (каждые 3 месяца) внутривенных инфузий церебролизина в дозе 10 мл/сут 1 раз в день, курсовая доза – 100-140 мл, что позволило статистически значимо замедлить темпы прогрессирования сосудистой деменции в течение двух лет.
Перспективными препаратами для стабилизации когнитивных функций у больных АГ на стадии умеренных КН являются препараты Гинкго билобы
(танакан, билобил, мемоплант и др.), которые содержат природные антиоксиданты. Недавние исследования, проведенные в США и во Франции, свидетельствуют, что постоянное применение стандартизованного экстракта Гинкго билобы (Egb 761) способствует уменьшению темпа прогрессирования КН. В настоящее время проводятся клинические исследования эффективности этих препаратов для первичной профилактики сосудистой деменции у здоровых лиц пожилого возраста с КН, не достигшими стадии деменции.
В качестве других средств, потенциально эффективных для первичной и вторичной профилактики КН, рассматриваются фолиевая кислота, статины, нестероидные противовоспалительные средства (селективные ингибиторы ЦОГ-2), половые гормоны и некоторые другие лекарственные препараты. Их нейропротективные свойства активно изучаются в настоящее время.
Специфичным для АГ является поражение белого вещества полушарий головного мозга, обозначаемое термином "гипертоническая лейкоэнцефалопатия" - лейкоареоз (ЛА), который характеризуется мелкоочаговыми и диффузными изменениями в белом веществе [2]. Диффузные изменения представлены распространенным спонгиозом, развившимся вследствие длительно существующего отека и хронической гипоксии этой области мозга, очагов полного и неполного некроза: образования мелких полостей, криблюр, периваскулярного энцефалолизиса и прогрессирующей деструкции миелина нервных волокон. Сначала эти изменения развиваются перивентрикулярно вокруг передних рогов боковых желудочков, распространяясь далее по боковым отделам желудочков симметрично в обоих полушариях мозга. Диффузные изменения часто сочетаются с очаговыми изменениями в белом веществе - лакунарными инфарктами (ЛИ). Перивентрикулярная зона белого вещества рассматривается как зона терминального кровоснабжения, что определяет ее особую чувствительность как к повышенному уровню артериального давления (АД), так и к гипотонии. Ведущую роль в развитии ЛА играют следующие факторы: гипертонические кризы, ночная гипертензия, повышенная вариабельность АД, эпизоды ортостатической гипотонии, ятрогенная гипотония, возраст (> 60 лет). Диагностируется ЛА методом компьютерной томографии (КТ) по снижению плотности белого вещества или методом магнитно-резонансной томографии (МРТ) по повышению интенсивности сигналов. ЛИ в зависимости от размеров и локализации может протекать бессимптомно, локализуясь в функционально немых зонах, или в виде транзиторной ишемической атаки, инсультa [2]. Коварство АГ заключается в том, что, протекая длительное время бессимптомно или малосимптомно с эпизодической церебральной симптоматикой, рано или поздно она оказывает повреждающее действие на сосудистую систему и вещество головного мозга и исподволь формируется клиническая картина ГЭ [2].
Одной из форм патологии мозга при гипертонической ангиоэнцефалопатии является гипертоническая лейкоэнцефалопатия. Она характеризуется развитием мелкоочаговых и диффузных изменений преимущественно в белом веществе полушарий большого мозга, лежащих, как выяснилось, в основе развития синдрома сосудистой деменции у больных с АГ [Гулевская Т.С., Людковская И.Г., 1991, 1992; Гулевская Т.С., 1995].
Внедрение в клинику методов нейровизуализации (КТ и МРТ) дало возможность прижизненно диагностировать мелкоочаговые и диффузные изменения белого вещества у больных с сосудистой патологией головного мозга [Awad I. et al., 1986; Braffman В. et al., 1988; Chimowitz M. et al., 1992]. Показано, что патологические изменения белого вещества, проявляющиеся при КТ снижением его плотности, а при МРТ повышением интенсивности сигнала в Т2-режиме, в первую очередь в перивентрикулярных отделах (лейкоареоз), с высокой частотой выявляются у лиц с длительной АГ [Беленков Ю.Н. и др., 1989; Lechner Н. et al., 1988]. Эти изменения обнаруживаются уже на ранних стадиях АГ и нарастают по мере прогрессирования хронической цереброваскулярной патологии, достигая наибольшей выраженности при развитии картины лейкоэнцефалопатии [Bogousslavsky J. et al., 1987] у больных с клиническими проявлениями сосудистой деменции. В первую очередь это относится к такой ее форме, протекающей с преимущественным поражением белого вещества и патогенетически связанной с АГ, как субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия (или болезнь Бинсвангера), к изучению которой привлечено особо пристальное внимание [Левина Г.Я., Гулевская Т.С., 1985; Гулевская Т.С., Людковская И.Г., 1992; Верещагин Н.В. и др., 1995; Калашникова Л.А. и др., 1996; Caplan L., 1995; Pantoni L., Garcia J., 1995, и др.]. В значительной степени это связано с высокой медико-социальной значимостью проблемы гипертонической лейкоэнцефалопатии. АГ широко распространена, является ведущим фактором риска развития сосудистой деменции. В связи с долговременной демографической тенденцией к старению населения число случаев хронических прогрессирующих сосудистых заболеваний мозга увеличивается. В структуре дементирующих заболеваний пожилого возраста повышается удельный вес сосудистой деменции, по частоте занимающей второе место после болезни Альцгеймера [Roman G., 1987; Scheinberg P., 1988].
Особое внимание уделяется изучению наиболее ранних изменений белого вещества при АГ, которые нередко выявляются с помощью КТ и особенно МРТ, но еще не сопровождаются выраженным снижением интеллектуально-мнестических функций [Awad I. et al., 1986; Braffman J. et al., 1988; Lechner H. et al., 1988; Fazekas F. et al., 1993]. Морфологическое исследование этих ранних изменений приобретает особую значимость для раскрытия патогенеза изменений белого вещества и разработки методов предупреждения их прогрессирования с целью предотвращения деменции.
В результате многолетнего изучения патологии целого мозга при АГ, протекающей с васкулярными нарушениями, мы впервые на большом патологоанатомическом материале показали, что патология белого вещества занимает важное место в структуре гипертонической ангиоэнцефалопатии, она тесно коррелирует как с тяжестью, так и длительностью течения АГ [Гулевская Т.С., Людковская И.Г., 1985, 1988, 1992]. При АГ изменения белого вещества развиваются уже на ранних стадиях цереброваскулярной патологии и нарастают по мере прогрессирования АГ. Наиболее тяжелые и распространенные изменения обнаруживаются при злокачественной АГ, частых сосудистых кризах и инсультах, а также при дисциркуляторной гипертонической энцефалопатии с синдромом сосудистой деменции. В основе их развития лежат изменения артерий различного диаметра и МЦР белого вещества, обусловленные АГ.
В экстрацеребральных артериях (артериях поверхности мозга) и в интрацеребральных артериях, питающих белое вещество, которые обозначаются как корково-медуллярные артерии [Беков Д.Б., Михайлов С.С., 1979], выявляется весь комплекс адаптивных, деструктивных и репаративных изменений, присущих гипертонической ангиопатии. Для артерий поверхности мозга, как уже отмечалось, характерны в основном адаптивные процессы: миоэластофиброз, гиперэластоз, гипертрофия средней оболочки, а также склероз и гиалиноз с утолщением стенок мелких артерий и артериол. Лишь в случаях злокачественной АГ в отдельных артериях поверхности, в первую очередь в их прекортикальных отделах, проходящих в глубине борозд, обнаруживаются плазморрагии и фибриноидный некроз стенок, иногда с формированием милиарных аневризм (рис. 63).
Наиболее выраженные деструктивные изменения при АГ обнаруживаются преимущественно в корково-медуллярных артериях диаметром 100—300 мкм.
Рис. 63. Плазморрагия в стенку корково-медуллярной артерии с фибриноидным некрозом ее и образованием милиарной аневризмы.
Окраска по Массону. х100.
Эти артерии принято делить на короткие, средние и длинные. Они отходят от артерий поверхности мозга, проникают радиально через кору в белое вещество и принимают основное участие в его кровоснабжении. Короткие корково-медуллярные артерии разветвляются в глубоких слоях коры и наружной трети белого вещества, средние — снабжают кровью средние отделы белого вещества, длинные ветви наиболее крупного диаметра достигают боковых желудочков [Беков Д.Б., Михайлов С.С., 1979]. При тяжелом течении АГ деструктивные изменения сосудистых стенок, обусловленные повторными сосудистыми кризами, встречаются в корково-медуллярных артериях так же часто, как и в артериях базальных ядер, таламуса, моста мозга и мозжечка.
Деструктивные изменения сосудистых стенок, обусловленные плазморрагиями, приводят к необратимому повреждению всех слоев стенок, деструкции внутренней эластической мембраны, некр
