Обсуждение

В последние годы АРА оказались в центе внимания исследователей по профилактике когнитивных нарушений при АГ. Это обусловлено целым рядом факторов, среди которых главное значение имеют уникальные особенности их фармакодинамики. Доказано, что уровень АТ II в центральной нервной системе напрямую связан со степенью ишемии мозговой ткани; чем выше уровень АТ II, тем меньше зона поражения при инсульте. Полагают, что данный эффект обусловлен стимуляцией рецепторов АТ₂ [1]. Многочисленные клинические данные свидетельствуют в пользу того, что препараты этого класса эффективны не только в профилактике инсульта, но снижении риска и уменьшении степени выраженности деменции [2].

Лозартан стал первым АРА, показавшим церебропротективные свойства в крупном исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) [3] с участием 9193 больных в возрасте 55-80 лет, эссенциальной АГ (в положении сидя САД 160200 мм рт.ст. или ДАД 95-115 мм рт.ст.) и электрокардиографическими признаками ГЛЖ; больные получали либо лозартан, либо атенолол. Основным критерием оценки эффективности АГТ был комбинированный показатель частоты развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Прием лозартана по сравнению с атенололом статистически значимо снижал этот показатель на 13%; при этом частота развития смертельного или несмертельного инсульта снижалась на 25%.

Следующим масштабным исследованием, специально спланированным для оценки возможностей коррекции когнитивных нарушений при АГ, стало исследование SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) [4]. В этом международном, многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании изучалось влияние кандесартана на основные сердечнососудистые события и когнитивную функцию у пожилых больных мягкой и умеренной АГ. В него были включены 4964 пациента 70-89 лет с уровнем АД 160-179/90-99 мм рт.ст. и индексом деменции ≥24 по шкале MMSE. Длительность наблюдения составила 2,5 года. Было выявлено снижение риска инсульта на 23,6% (p=0,056) и риска нефатального инсульта на 27,8% в группе кандесартана и отсутствие достоверных различий по изменению теста MMSE [5]. Эту относительную неудачу авторы исследования объясняли включением больных с высокими показателями MMSE (в такой ситуации тест малоинформативен и сложно улучшить то, что не нарушено) и недостаточным сроком наблюдения, а также широким использованием эффективной сопутствующей терапии. Тем не менее, некоторые показатели (уровень внимания и эпизодическая память) достоверно улучшились при терапии кандесартаном.

Значимые успехи в отношении церебропротекции при антигипертензивной терапии были получены в исследовании MOSES [6], в котором принимали участие больные, перенесшие мозговой инсульт. Группа активной терапии получала эпросартан в дозе 600 мг/сут., а контрольная группа - антагонист кальция нитрендипин 10 мг/сут., который хорошо зарекомендовал себя как препарат, эффективно снижающий мозговые осложнения АГ в исследовании SYST-EUR. Оценка когнитивных нарушений служила основной вторичной точкой исследования. Главными результатами исследования стали: снижение на 20% общей смертности, всех ССЗ и цереброваскулярных заболеваний; уменьшение на 25% количества повторных инсультов и ассоциированных расстройств (транзиторные ишемические атаки); снижение на 30% первичных сердечно-сосудистых осложнений. При этом наблюдалась сопоставимая частота деменции в обеих группах.

Таким образом, имеющиеся данные предполагают необходимость дальнейшего изучения взаимоотношений АРА и когнитивных нарушений при АГ.

Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о возможности улучшения когнитивной функции уже через 6 месяцев лечения существенно доступным по стоимости генериком лозартана препаратом Лозап. Его церебропротективные свойства более выражены, чем у генерика ИАПФ лизиноприла Диротона, несмотря на то, что оба эти препарата обладают сопоставимой антигипертензивной эффективностью. Таким образом, получено еще одно клиническое подтверждение того, что АРА оказывают церебропротективное действие не только за счет снижения АД.

Выводы

Лозап оказывает более благоприятное влияние на показатели когнитивных функций, чем Диротон, причем эти различия не связаны с разной антигипертензивной эффективностью препаратов.

Для коррекции когнитивных нарушений при АГ предпочтителен режим терапии с использованием АРА - Лозапа.

Комплексная коррекция артериальной гипертензии и когнитивных нарушений у больных с гипертонической энцефалопатией. Результаты многоцентрового исследования “ЛЕГЕНДА”

А.В. Федотова, О.П. Миронова, Ф.А. Карпов, А.И. Федин

Проблема нарушения когнитивных функций (понятие когнитивных, или познавательных, функций включает в себя память, внимание, речь, праксис, гнозис, интеллект) при самых разных неврологических и соматических заболеваниях является одной из наиболее актуальных в современной неврологии, так как когнитивные расстройства значительно снижают продолжительность жизни пациента, ухудшают качество его жизни, уменьшают приверженность лечению.

Нарушения когнитивных функций при цереброваскулярной патологии обозначают термином “сосудистые когнитивные расстройства” (СКР). СКР разделяют на две группы: СКР при поражении крупных сосудов (разнообразная по характеру и выраженности группа нейропсихологических синдромов) и СКР при поражении мелких сосудов (нейропсихологические симптомы преимущественно лобной дисфункции). Когнитивные нарушения при сосудистой патологии варьируют по выраженности от легких и умеренных когнитивных расстройств до степени деменции. Легкие когнитивные расстройства осознаются больным, вызывая у него беспокойство и озабоченность, незаметны для окружающих, появляются уже в самом начале заболевания и выявляются при тщательном исследовании с применением нейропсихологических методик. Умеренные когнитивные расстройства (УКР) выходят за рамки возрастной нормы, заметны окружающим и диагностируются по следующим критериям:

1. снижение памяти (как со слов пациента, так и со слов родственников и сослуживцев);

2. низкие показатели мнестических функций (по данным нейропсихологического тестирования);

3. сохранность общего когнитивного потенциала;

4. отсутствие ограничений в повседневной жизни;

5. отсутствие деменции (результат краткой шкалы оценки психического статуса не менее 24 баллов).

Проспективные наблюдения за репрезентативными выборками пациентов показали, что УКР являются прогностически неблагоприятными факторами, так как свидетельствуют о высокой вероятности прогрессирования когнитивных нарушений [16]. Метаанализ серии исследований, посвященных оценке динамики УКР, свидетельствует о том, что в течение каждого последующего года в среднем у 10% пациентов развивается деменция [9]. Через 8–10 лет после дебюта когнитивных нарушений деменция развивается у 50–80% больных с УКР [19].

Артериальная гипертензия (АГ) рассматривается в настоящее время как самый значимый фактор риска развития не только острых нарушений мозгового кровообращения и хронической ишемии мозга, но и расстройств памяти и других когнитивных (познавательных) функций. Многочисленными исследованиями доказана связь стойкого повышения артериального давления (АД) с риском возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений. В частности, такая связь установлена не только для тяжелой сосудистой деменции, но и для УКР [21]. Известно, что длительно существующая АГ (без инсульта в анамнезе) часто сопровождается нарушениями когнитивных функций в пожилом возрасте [11]. Так, в исследовании SCOPE было показано, что повышение АД у пожилых людей приводит к ухудшению познавательных функций и развитию деменции [23]. Большинство исследований указывают, что предиктором деменции является повышение систолического АД [24]. В некоторых исследованиях выявлена взаимосвязь между развитием деменции и уровнем диастолического АД. Кроме того, АГ в настоящее время рассматривается как фактор, ускоряющий реализацию генетической предрасположенности к нейродегенеративным заболеваниям [10].

Патологические процессы, происходящие в мозге при АГ, возникают вследствие плазматического и геморрагического пропитывания, а также некроза стенки сосудов с ее последующим истончением. Для хронической гипертонической энцефалопатии (ГЭ) характерно раннее поражение преимущественно белого вещества головного мозга с признаками деструкции миелина, наличием мелких полостей, расширением периваскулярного пространства [13]. Характерные изменения выявляются обычно в зонах терминального кровообращения, особо чувствительных к изменениям АД, т.е. в перивентрикулярных участках головного мозга. В исследовании ARIC было показано, что подобные изменения белого вещества головного мозга встречаются в группе пациентов с АГ в 2 раза чаще, чем у нормотензивных пациентов, а у больных с неконтролируемой АГ по сравнению с пациентами с адекватным контролем АГ – в 1,5 раза чаще. Нередко такие изменения протекают без клинической симптоматики. Продолжительность бессимптомной фазы может быть различной и определяться наличием других факторов риска. Однако даже начальные проявления ГЭ могут приводить к когнитивным нарушениям, которые можно считать маркером цереброваскулярного риска. Такие изменения могут быть выявлены с помощью специальных тестов, что необходимо делать как можно раньше, в период бессимптомной фазы ГЭ, так как возможности лечения и реабилитации больных с СКР в настоящее время весьма ограничены и крайне важным является выявление и лечение додементных форм когнитивных расстройств, когда терапевтические мероприятия максимально эффективны.

Очевидно, что адекватный контроль уровня АД (достижение целевых цифр АД), в первую очередь обусловленный приемом антигипертензивных препаратов, является эффективным способом предупреждения различных сердечно-сосудистых заболеваний. Более противоречивые данные получены в отношении коррекции АД и риска развития сосудистой деменции. В одних исследованиях, в частности в Syst-Eur [15], AWARE [22] и некоторых других, было установлено, что регулярное применение гипотензивных препаратов позволяет не только обеспечить нормализацию АД, но и снизить риск развития СКР. В то же время в серии других исследований (сходных по своему дизайну) убедительных подтверждений восстановления нарушенных когнитивных функций и предупреждения развития сосудистой деменции при нормализации АД не получено (HYVET-COG [20], SHEP [14]). Проведен метаанализ серии исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, длительностью не менее 6 мес), посвященных возможности профилактики сосудистой деменции на фоне применения антигипертензивных препаратов. В клинических исследованиях принял участие 12091 пациент. Было показано, что частота случаев развития деменции существенным образом не отличалась в группах проведения активного лечения и назначения плацебо [17]. Получение столь противоречивых данных объясняется тем, что контроль АД обеспечивает защитный эффект в отношении инсульта, но не может предотвратить развитие микроангиопатии с последующим поражением белого вещества головного мозга и развитием когнитивных нарушений [12].

Серьезную проблему в профилактике сосудистых когнитивных нарушений представляет низкая приверженность пациентов гипотензивной терапии. Причины низкой приверженности пациентов к гипотензивной терапии многообразны:

1. плохая переносимость гипотензивных препаратов, низкая дисциплинированность пациентов, высокая стоимость лекарства, психологические факторы (нежелание обрекать себя на пожизненный прием лекарств), недостаточная осведомленность об осложнениях основного заболевания и цели приема лекарств;

2. уже имеющийся когнитивный дефицит – снижение памяти (забывают принимать лекарство), забывчивость и рассеянность (нерегулярный прием препаратов), снижение критики к своему состоянию;

3. гипотензивные препараты не устраняют многих неврологических симптомов (головокружение, головная боль, шаткость при ходьбе, повышенная тревожность, раздражительность), характерных как для ГЭ, так и для хронической ишемии головного мозга.

Указанные причины способны привести к систематическому нарушению приема лекарственных препаратов (нерегулярный прием, уменьшение дозы лекарства), что, в свою очередь, приводит к снижению эффективности лечения (иногда к полному отказу от него) и прогрессированию заболевания.

Таким образом, проблема лечения гипертонической болезни и развивающейся при ней ГЭ стоит весьма остро, учитывая прогрессирующий характер поражения мозга, приводящий к нарастанию расстройств церебральных функций [7, 8].

Одним из вариантов лечебной стратегии, увеличивающим приверженность больных гипотензивной терапии, может быть одновременное (в сочетании с антигипертензивными препаратами) применение лекарственных средств, улучшающих когнитивные и вестибулярные функции и уменьшающих головную боль [4, 6]. В связи с этим представляется перспективным применение лекарственных средств, обеспечивающих улучшение церебральной перфузии и обладающих нейрометаболическим действием. А.И. Фединым (2007) сформулирована концепция нового терапевтического направления в лечении хронической ишемии мозга и ГЭ – мультимодальной фармакотерапии, подразумевающей (с учетом многозвеньевого патогенеза этих заболеваний) назначение лекарств с несколькими фармакологическими эффектами. Наиболее соответствующей поставленной задаче (по многообразию клиникофармакологических эффектов и широте терапевтического спектра) является группа ноотропных препаратов.

На сегодняшний день препараты пирацетама и его комбинаций наиболее широко представлены на рынке ноотропных средств, причем их перечень продолжает неуклонно расширяться. Подобная популярность объясняется тем, что в настоящее время именно пирацетам по сравнению с другими препаратами данной группы обладает максимальной широтой фармакологического спектра ноотропной активности в сочетании с наличием определенного вазотропного действия, что имеет своим следствием исключительное многообразие его клинического применения.

Основные фармакологические эффекты пирацетама следующие:

1. нейропротекторное действие;

2. активация пластических процессов в мозге за счет стимуляции синтеза РНК и белков;

3. влияние на мозговую гемодинамику (с увеличением объемного мозгового кровотока) и церебральную микрогемоциркуляцию (с улучшением деформируемости эритроцитов);

4. нейромедиаторные и нейромодуляторные эффекты;

5. антиоксидантное действие [2, 3, 18].

Спектр клинического применения пирацетама широк и включает в себя улучшение умственной деятельности человека при различных формах нарушения мозгового кровообращения (инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия, преходящие нарушения мозгового кровообращения), нейроде-генеративных и других заболеваниях, нейроинтоксикации. Пирацетам уменьшает головокружения различного генеза, восстанавливает темп психического развития у детей с его задержкой, положительно влияет на возрастные нарушения интегративных функций мозга и памяти, а также повышает устойчивость организма к экстремальным воздействиям (хронические и острые психоэмоциональные стрессы) [1, 5, 25]. При перечисленных состояниях пирацетам эффективно способствует нормализации когнитивных функций и памяти, редукции остаточных явлений неврологического дефекта, психопатологической и депрессивной симптоматики, устранению нарушений вегетативной регуляции, астенизации, инсомнии, улучшению общего самочувствия и работоспособности.

В настоящее время считается доказанным, что диапазон эффективных терапевтических доз пирацетама при курсовом применении составляет 1,2–9,6 г, однако наиболее эффективной в большинстве случаев оказывается доза 2,4–4,8 г (при острых формах патологии, например при инсульте, назначаемые дозы могут быть существенно выше) [1, 3, 5]. Однако многие врачи стандартно назначают пирацетам по 1 таблетке 3 раза в день, не принимая во внимание, что большинство представленных на рынке пирацетамов низкодозированы (200–400 мг) и, соответственно, недостаточно эффективны в этой суточной дозе.

В связи со всем вышеизложенным интересной и важной представляется оценка влияния различных доз пирацетама на когнитивные функции, качество жизни и приверженность пациентов с ГЭ гипотензивной терапии.

Целью данного мультицентрового исследования, проведенного в 65 поликлиниках 39 городов Российской Федерации (Москва, Пермь, Ярославль, Нижний Новгород, Смоленск, Иркутск, Красноярск, Владивосток, Тюмень, Воронеж, Саратов и др.), было определение целесообразности назначения пирацетама (Луцетама) больным ГЭ (с доминирующей активной жалобой на снижение памяти) с целью увеличения приверженности их гипотензивной терапии.