Паранеопластические синдромы

I. Обменно-эндокринные нарушения

Системная гипертрофическая остеоартропатия (синдром Bamberger-Marie)

Гиперкальциемия

Гиперурикемия Синдром Кушинга

Черный акантоз Гинекомастия

Гипогликемическая кома

Карциноидный синдром Повышенная экскреция антидиуретического гормона

Гипофибриногенемия

Криофибриногенемия

II. Сосудистые (эндотелиальные) расстройства

Мигрирующий тромбофлебит

Паранеопластический тромбоэндокардит

III. Вторичные аутоиммунные и аллергические синдромы

Дерматомиозит, склеродермия, системная красная волчанка

Ревматоидный артрит и ревматоидный синдром

Тиреоидит Хашимото

Гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический васкулит

Нефротический синдром (амилоидоз, гломерулонефрит)

Аллергические синдромы: крапивница, анафилактический шок (в частности, вызванные лекарственной непереносимостью)

IV. Поражения центральной нервной системы и нейромускулярные нарушения

Психозы и деменция

Дегенерация коры мозжечка (синдром Lambert-Eaton)

Острая демиелинизация вещества головного или спинного мозга

Периферическая сенсорная или сенсорно-моторная нейропатия

Опухолевая миопатия или полимиозит

V. Прочие

Стеаторея (целиакия)

Выпотной перикардит

Примечание. Курсивом выделены неспецифические синдромы, встречающиеся и при ге­мобластозах, и при солидных опухолях; остальные формы описаны только при солидных опухолях.

Представленная на схеме группировка вторичных синдромов весьма условна, так как в связи с большой пестротой их клинических проявлений, разнообразием, а часто и малой изученностью патогенеза для их систематизации не удается использовать единый классификационный принцип.

Переходим к характеристике отдельных синдромов.

I. Обменно-эндокринные нарушения представляют собой разнообразную по клиническим проявлениям и патогенезу группу неспецифических синдромов. Среди них наиболее известной формой является гипертрофическая остеоартропатия - ГОА (синдром Bamberger-Marie). Наиболее часто этот синдром встречается при мезотелиоме плевры (у 57% больных — Wierman и соавт.). При раке легкого развитие ГОА наблюдали у 5, 2 % (Wierman и соавт.), 9, 7% (П.И. Щукин) и даже 23% (Alvarez) больных. Vogl и соавт. приводят следующее классическое описание клинических появлений этого синдрома: острое развитие сильных жгущих болей в костях конечностей, отек и тугоподвижность суставов пальцев, мышечная слабость, цилиндрическое расширение дистальной трети конечностей, обусловленное развитием твердого отека тканей, с покраснением, местным повышением температуры и усиленным потоотделением в участках кожи пораженных конечностей; резкая болезненность при надавливании на пораженные кости и боли при пассивных движениях в суставах этих конечностей, прогрессирующее развитие изменений пальцев верхних и нижних конечностей по типу «барабанных палочек», быстрое исчезновение боли и отека при успешном лечении основного заболевания. Рентгенологически обнаруживают слоистые периостальные наложения вокруг диафизов, реже эпифизов трубчатых костей.

При нагноительных заболеваниях развитие этого симптомокомплекса обычно ограничивается 1-2 симптомами, и изменения развиваются медленно, в течение многих лет. При опухолевых же заболеваниях, как правило, почти одновременно появляются все основные симптомы и развитие их происходит значительно быстрее - за несколько месяцев или даже недель и нередко предшествует выявлению основной болезни (Craig; Van Hazel; И.И. Неймарк и Д.А. Неймарк).

При гемобластозах ГОА встречается редко. Так, Adler и Sharma наблюдали больного 12 лет, страдавшего лимфогранулематозом с поражением периферических лимфатических узлов, средостения и легких. Через 10 месяцев от начала заболевания у больного развились изменения, характерные для ГОА; пальцы верхних и нижних конечностей приобрели форму барабанных палочек в сочетании с пролиферативным периоститом трубчатых костей. Больной погиб от прогрессирования основного заболевания.

Другим серьезным нарушением обменно-эндокринного характера является повышение содержания кальция в сыворотке крови - гиперкальциемия. Из системных процессов она чаще всего наблюдается при миеломной болезни. По данным ряда авторов периодическая гиперкальциемия отмечается почти у половины больных, с данной патологией. Гиперкальциемия не может считаться простым следствием деструктивных процессов в костях, так как даже при миеломной болезни она наступает в виде отдельных кризов, а при других заболеваниях (гипернефроме, раке яичников, раке легкого, лимфогранулематозе) ее развитие наблюдали при отсутствии костной патологии. Механизм возникновения этого синдрома не связан также, по-видимому, и с активацией деятельности паращитовидных желез. Удаление последних не приводило к заметному снижению кальциемии. Скорее всего, следует допустить, что благодаря своеобразной биохимической анаплазии опухолевых клеток последние могут сами приобрести паратиреотропную активность и воздействовать на обмен кальция.

Клинические проявления гиперкальциемии наступают при различном уровне кальция в крови, но при условии его повышения по сравнению с исходным уровнем на 2-3 мг%. Примерно в 20% случаев паранеопластическая гиперкальциемия клинически протекает бессимптомно. Основные симптомы гиперкальциемии - полиурия, полидипсия, слабость, анорексия, быстрая утомляемость, сонливость, запор, нарушения сердечного ритма - обусловлены поражением почек, центральной нервной системы и сердца. Наиболее тяжелые случаи гиперкальциемической нефропатии, вызванной токсическим поражением канальцев с нарушением концентрационной способности почек и последую­щим повреждением клубочков, протекают с выраженной почечной недоста­точностью и азотемией.

Благодаря токсическому действию кальция развивается угнетение центральной нервной системы, которое может достигнуть степени комы.

Токсическое поражение миокарда, усугубляемое одновременно насту­пающей гипокалиемией, приводит к повышению возбудимости миокарда и нарушению функции проводимости. Лечение сердечными гликозидами на фоне гиперкальциемии может привести к летальному ис­ходу.

Из всего сказанного вы­текает, что обнаружение ги­перкальциемии требует проведения неотложных терапев­тических мероприятий. Общая схема лечения кризов при гиперкальциемии сравнительно прос­та. Она включает, как было показано, введение в больших объемах жидкости с целью усиления канальцевого диуреза, связывания избыточного количества кальция сыворотки цитратом или сульфатом натрия и применение кортикостероидных гормонов. Механизм полезного действия последних (сам факт которого очень демонстративен) предположительно связывают с нейтрализацией продуцируемых опухолью субстанций, способствующих развитию гиперкальциемии. Для связывания кальция предложено также вводить комплексон - двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na₂ЭДТУ). В последнее время получен в чистом виде гормон щитовидной железы - тиреокальцитонин, способствующий фиксации ионизи­рованного кальция в костях. Наряду с перечисленными средствами неотлож­ной помощи должно проводиться энергичное лечение основного заболевания.

Другим биохимическим синдромом, осложняющим течение некоторых системных заболеваний крови, является повышение в крови уровня моче­вой кислоты - конечного продукта пуринового обмена. Установлено заметное повышение уровня мочевой кислоты при остром лейкозе, особенно при миелобластном его варианте, а также при ретикулосаркомах. Показано, что современная терапия этого заболе­вания, в частности интенсивная и удар­ная химиотерапия, обусловливая уси­ленный распад опухолевых белков, может способствовать повышению гиперурикемии.

Клиническая патология гиперурикемии обусловлена главным образом поражением почек. Вследствие плохой растворимости мочевой кислоты в кислой канальцевой моче она легко выпадает в осадок, чисто механически блокируя канальцы, нарушая затем и клубочковую фильтрацию, и азотовыделительную функцию почек. В литературе описано немало случаев тяжелых форм гиперурикемической нефропатии с анурией и уремией, которые иногда удавалось из­лечивать только с помощью гемодиализа.

Гиперурикемическая нефропатия требует энергичного лечения путем гидратации, ощелачивания, а при необходимости - проведения гемодиализа. Для ограничения образования мочевой кислоты в организме применяется препарат аллопуринол - ингибитор фермента ксантиноксидазы, катализи­рующей переход ксантина в мочевую кислоту. Под влиянием аллопуринола метаболизм пуринов прекращается на стадии ксантина, который беспрепят­ственно выделяется с мочой. Для профилактики описанного осложнения желательно всем больным лейкозами и гематосаркомами определять содержание мочевой кислоты в крови и в случае его повышения добиваться до начала активной терапии нормализации урикемии с помощью введения щелочей или аллопуринола.

Гипоурикемия - понижение содержания в крови мочевой кислоты - описана как паранеопластический синдром Беннетом (J. Bennett, 1972) и соавт. у больных лимфогранулематозом. При этом содержание мочевой кислоты в крови может быть понижено до 0, 022-0, 007 г/л. В тех случаях, когда лечение основного заболевания дает благоприятный результат, содержание мочевой кислоты в крови увеличивается.

Неспецифические поражения кожи, встречающиеся при злокачествен­ных опухолях примерно в 27% случаев, можно разделить на 3 группы: наиболее частые спутники рака внутренних органов («кожные маркеры», по Sneddon) - черный акантоз и ихтиоз; менее частые - дерматомиозит, склеродермия, системный амилоидоз кожи; сравнительно редкие - эритема, буллезный дерма­тит и др.

Черный акантоз проявляется коричневатым или черным окрашиванием кожи, чаще лица, подмышечных впадин, области пупка и половых органов. Нередко одновре­менно на коже появляются папилломы, пигментированные пятна и бородав­чатые образования. При сочетании черного акантоза со злокачественными опухолями в 80-92 % случаев встречается рак желудка, реже - рак мо­лочной железы, желчного пузыря, прямой кишки и яичников; при раке кожи акантоз никогда не развивается. В 78% случаев черный акантоз диа­гностируется до выявления опухоли. Механизм развития черного акантоза при раке сложен (выделение опухолью симпатотропных веществ, иногда метастазы в надпочечники, полигландулярная недостаточность).

Другими классическими примерами паранеопластического дерматоза являют­ся сосочково-пигментная дистрофия кожи (синдром Пейтц-Энгерса), в 60-100% указывающая на рак желудочно-кишечного тракта, или акрокератоз Базекса, возникающий одновременно с клиническими симптомами рака или предшествующий ему за 1-2 года. Клиническая картина по­следнего характеризуется появлением на пальцах или подошве, кончике носа или по краю ушных раковин пятнисто-чешуйчатых зудящих оча­гов. Акрокератоз Базекса наблюдается при раке гортани, глотки, легких, пищевода, миндалин. Могут быть и другие формы гиперкератоза. Син­дром Гарднера представляет собой наследственное заболевание с пред­расположенностью к раку ЖКТ, сочетающееся с эпидермальными кис­тами, закупоркой сальных желез, опухолями мягких тканей, остеомами, полипозом кишечника. Проявления большинства этих паранеоплазий могут быть уже в детском возрасте, а появление рака - в более старшем возрасте.

Большую группу неспецифических реакций составляют разнообразные эндокринные расстройства. Синдром Кушинга чаще всего встречается при овсяноклеточном раке легкого, реже — у больных тимомой, раком подже­лудочной железы, яичников и щитовидной железы. Описаны также случаи рака легкого, сочетавшегося с повышенным выделением антидиуретического гормона, развитием гинекомастии или прогрессирующей пигментацией ко­жи, сходной с пигментацией при аддисоновой болезни. Перечисленные эндокринные расстройства объясняют секрецией опухолевыми клетками полипептидов, сходных по фармакологическому эффекту с действием АКТГ, антидиуретического или меланофорного гормонов.

Встречаются случаи выраженной гипогликемии, развивающейся без опухолевого поражения поджелудочной железы. Предполагают, что в подоб­ных случаях опухоль может выделять вещества, обладающие гипогликемическими свойствами («инсулиноиды»), либо тормозящие эффект инсулиназы; указывают также на вторичные нарушения углеводного обмена в свя­зи с метастатическим поражением печени или надпочечников. Гипогликемия может быть вызвана также нарушением всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте, тяжелыми поражениями печени, язвенными изменениями кишечника, общим истощением.

Развитие диабета часто в течение многих лет предшествует клини­ческим симптомам опухоли. Основным фактором в развитии скрытого сахарного диабета является опухолевая " ловушка", тормозящая секре­цию инсулина и притупляющая чувствительность инсулярного аппарата к глюкозе, а также высокое содержание в крови адренокортикотропного, соматотропного гормонов гипофиза и кортикостероидов. Сахарный диабет той или иной степени выраженности на­блюдается при всех локализациях рака, однако чаще при раке молочной железы и тела матки. Вот почему определение сахара в крови при прове­дении скрининговых исследований имеет существенное значение для формирования групп повышенного онкологического риска.

Мало изучены механизмы паранеопластического гипертиреоза, встречающегося в ряде случаев при раке желудка, легкого и молочной железы.

К более редким нарушениям относятся сочетания карциноидного синдрома и рака бронхов или желудка, фибриногенемия и криофибриногенемия.

II. Сосудистые расстройства, и прежде всего мигрирующий тромбофле­бит, осложняющий течение опухолевого заболевания, описаны более 100 лет тому назад. В 31% случаев рака тела и хвоста под­желудочной железы при аутопсии обнаруживают мигрирующий тромбо­флебит. Тромбофлебит встречается также при раке легкого, желудка, желчного пузыря, простаты; в единичных случаях - при раке мочевого пузыря, прямой кишки, шейки матки, меланоме, лимфосаркоме, миеломной болез­ни и др. Считают, что это осложнение развивается у 2-3% всех больных злокачественными опухолями. Примерно в ¹/₃ случаев развитие тромбофлебита предшествует выявлению опухоли и поэтому имеет важное диагностическое значение. Тромбофлебит, сопутствующий опухолевым процессам, отличается мигрирующим характером и рецидивирующим течением, осложняющимся повторными инфарктами легких (Carter наблюдал больного, у которого было свыше 100 инфарктов легких), плохо поддающимся антикоагулянтной терапии. При радикальном удалении опухоли возможно стойкое излечение от тромбофлебита. Причины появления тромбофлебита при опухолевых заболеваниях неизвестны.

Описаны единичные случаи сочетания рака шейки матки и молочной железы с множественным артериитом конечностей и гангреной пальцев кистей и стоп.

К трудно диагностируемым при жизни вторичным синдромам относятся паранеопластический тромбоэндокардит (ПТЭ), или абактериальный, бородавчатый эндокардит, поражающий створки митрального или аортального клапанов и нередко осложняющийся эмболией мозговых или коронар­ных артерий. ПТЭ выявляется в 1, 3% случаев вскрытий лиц, умерших от злокачественных опухолей, чаще всего рака легкого, желудка, головки поджелудочной железы и прямой кишки. Патогенез синдрома точно не известен. Предполагают, что тромботические вегетации на клапанах сердца при ПТЭ обусловлены нарушением коагулирующих свойств крови; развитие ПТЭ связывают также с резкими нарушени­ями иммунологической реактивности организма, вызываемых опухолью.

III. Вторичные аутоиммунные и аллергические синдромы. Взаимо­отношения между опухолевыми и аутоиммунными процессами сложны и определяются многими факторами: активным течением аллергических про­цессов, развивающихся на фоне злокачественной опухоли; дополнительной сенсибилизацией организма опухолевыми антигенами; нарушением иммунологической толерантности к аутоантигенам; мутагенным влиянием цитостатических средств, ионизирующего излучения и самого опухолевого процесса на клоны иммунокомпетентных клеток, продуцирующих вследствие этого патологические аутоантитела, ответственные за развитие вторичного аутоиммунного синдро­ма и обнаруживающиеся методом иммунофлюоресценции в тканях «шоковых» органов в виде отложений g-глобулина.

Возможно и обратное влияние, т.е. аутоиммунное заболевание, осо­бенно из группы коллагенозов, по-видимому, предрасполагает к опухоле­вому росту. Так, у больных ревматоидным артритом час­тота опухолевых заболеваний в 2, 2 раза выше, чем среди всего населения.

К числу наиболее известных, классических сочетаний относится раз­витие дерматомиозита у больных раком внутренних органов - чаще всего яичников, молочной железы и желудка; несколько реже дерматомиозит встречается при ретикулезах, лимфогранулематозе, миеломной болезни. При дерматомиозите рак выявляется у 13-15, 3% больных. По выражению Е.М. Тареева, «опухолевая этиология... составляет печальную особенность дерматомиозита». Описано также сочета­ние злокачественных опухолей, в частности, гемобластозов с типичным ревматоидным артритом, а также с так называемым псевдоревматоидным артри­том (или «ревматоидным синдромом»), склеродермией, тиреоидитом Хашимото. После радикального удаления опухоли нередко наблюдали ремиссию или даже полное обратное развитие вторичного синдро­ма.

К частым аутоиммунным осложнениям относится приобретенная гемолитическая анемия, развивающаяся у 10-18% больных хроническим лимфолейкозом и лимфосаркомой. В 61, 4% случаев опухолевый процесс предшествует развитию анемии, в 31, 6% оба заболевания развиваются одновременно и в 7% случаев первой диагностируется гемолитическая анемия. Течение опухолевого про­цесса может осложниться также аутоиммунной тромбоцитопенической пур­пурой или геморрагическим васкулитом.

Аутоиммунный паранеопластический синдром Шелли - Харли характеризуется наличием в крови аутоантител к тканям молочных желез и клеток красной волчанки (LE-клеток), гипергаммаглобулинемией, а также ложноположительными серологическими реакциями на сифилис. Клинически этот паранеопластический синдром проявляется гипертрофией молочных желез и зудящей сыпью на коже, напоминающей мигрирующую фигурную эритему.

По сводной статистике, общая частота аутоиммунных осложнений значительно выше при лимфопролиферативных процессах (6, 8%), чем при солидных опухолях (0, 69%).

При алейкемических формах острого лейкоза Ю.И. Лорие с соавт. (1972) наблюдали своеобразные аллергические синдромы, которые в сочетании со скудными гематологическими сдвигами вызывали большие трудности в диагностике лейкоза. Эти «маски» лейкоза проявлялись развитием крапивницы и даже анафилактического шока в связи с лекарственной непереносимостью, сложными сочетанными аллергическими проявлениями с поражением центральной нервной системы, суставов, крови и др., имитирующими системную красную волчанку, ревматизм, ревматоидный артрит и другие аллергические и аутоиммунные заболевания.

При лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфо- и ретикулосар-коме, раке желудка и легкого в ряде случаев наблюдается нефротический синдром, который клинически проявляется периферическими отеками, водянкой полостей, массивной протеинурией, гипо- и диспротеинемией, гиперлипидемией. В основе развития нефротического синдрома чаще всего лежит амилоидоз почек и реже - гломерулонефрит, являющиеся, по современным пред­ставлениям, сложными иммунными реакциями «хозяина» на опухоль. При лимфогранулематозе наблюдается периретикулярное отложение масс амилоида в почках, печени, селезенке, кишечнике; при миеломной болезни поражаются главным образом наружная оболочка сосудов, мышцы (сердца, языка), дерма, сухожилия и суставы. Эти осложнения нередко становятся причиной смерти больных, однако при своевременной диагностике активная, патогенетически обоснованная те­рапия может принести большую пользу больному.

Ослабление тканевых иммунных комплексов вокруг опухоли может привести к присоединению инфекции. Иногда паранеопластический воспалитель­ный процесс является основным проявлением заболевания (маститоподобный или рожистоподобный рак молочной железы, пневмониеподобная форма рака легкого, лихорадящая форма рака толстой кишки).

IV. Поражения центральной нервной системы и нейромускулярные нарушения. Сочетание опухолевого процесса с неспецифическим (неметаста­тическим) поражением нервной системы является нередким и встречается, по наблюдениям отдельных авторов, у 4, 4—18, 5% больных со злокачест­венными опухолями.

Среди карциноматозных нейропатий выделяют психозы и другие расстройства психики (чаще у больных раком поджелудочной железы) и энцефало- и миелопатии. В последней группе наиболее известны изменения, связанные с дегенерацией коркового отдела мозжечка и сочетающиеся с сенсорной или сенсомоторной нейропатией (синдром Lambert-Eaton). Больные с этим осложнением жалуются на голо­вокружение, прогрессирующую слабость в конечностях; у них обнаружи­вают атаксию, дизартрию, диплопию, нистагм, тремор. В 80% случаев этот синдром встречается при раке легкого, но описан также у больных миеломной болезнью, злокачественными лимфомами, раком яичников, простаты, прямой кишки и молочной железы.

Встречаются также периферические нервно-мышечные расстройства с клинической симптоматикой моно- или полиневритов, полимиопатии, миастенически-миопатического синдрома, тяжелой миастении, полимиозита. Их чаще описывают у больных раком легкого, реже при лимфогранулема­тозе, лимфосаркоме, ретикулосаркоме, остром лейкозе.

Промежуток времени между развитием нейромускулярных нарушений и выявлением опухолевого процесса может быть различным. Механизм этих нарушений остается неясным. Предложено несколько гипотез, объяс­няющих их происхождение: предполагают аутоиммунный механизм и ви­русную этиологию, связывают их развитие с алиментарной недостаточностью и раковой токсемией и др.

V. К группе прочих вторичных синдромов относятся такие формы, в развитии которых имеют значение местные изменения, связанные с опу­холевым ростом, и общие сдвиги, вызванные нарушением иммунологической реактивности. Сюда относится выпотной перикардит, развивающийся иногда у боль­ных лимфогранулематозом и другими злокачественными лимфомами без специфического поражения сердечной сорочки. Такие перикардиты могут появляться в довольно ранней стадии болезни, плохо поддаются противоопухолевому лечению, но довольно быстро уступают кортикостероидным гормонам. Этим они, в частности, отличаются от послелучевых перикардитов, развивающихся обычно через довольно большой срок после облучения и не уступающих кортикостероидной терапии. В неко­торых случаях патогенез выпотных перикардитов обусловлен нарушениями гемодинамики, вызванными сдавлением крупных сосудов увеличенными лимфатическими узлами средостения. У больных этой группы лучший те­рапевтический эффект достигается облучением пораженных лимфатических узлов или применением сочетанной химиотерапии.

К этой же группе вторичных синдромов можно отнести случаи спруподобной стеатореи (целиакии), встречающейся у больных гематосаркомами и лимфогранулематозом и проявляющиеся «жирными» поносами, приступо­образными болями в животе, сочетающиеся с обычными симптомами, свойст­венными злокачественным лимфомам. Это осложнение возникает в резуль­тате поражения кишечника самой опухолью и вследствие вторичных изменений кишечной стенки, вызванных сложными иммунологическими нару­шениями. В ряде случаев при соматической опухоли развиваются лейкемоидные реакции с появление в периферической крови незрелых клеток гранулоцитарного ряда вплоть до единичных бластных форм. Могут наблюдаться реактивные тромбоцитозы.

Изложенные выше факты позволяют сделать несколько выводов.

Во-первых, разнообразные заболевания, относящиеся к группе эндокринных, аутоиммунных, обменных и других, могут быть в действительности неспецифическими синдромами злокачественных гемопатий или солид­ных опухолей.

Во-вторых, многие неспецифические синдромы требуют проведения спе­циальных диагностических исследований и применения адекватного, патогенетически обоснованного лечения.

В-третьих, можно говорить об известной нозологической специфичности неспецифических синдромов. Так, из всех форм рака легкого только овсяноклеточный его вариант сопровождается гиперкальциемией или гинекомастией. Гиперкальциемия более характерна для миеломной болезни чем для других лейкозов; амилоидоз чаще встречается при лимфогранулематозе, чем при ретикулосаркоме и т.д. По-видимому, каждому заболеванию из группы злокачественных опухолей присущи свойственные ему, еще мало изученные патогенетические механизмы, которые и обусловливают развитие неспецифических синдромов.